多巴胺反应性肌张力障碍 (doparesponsive dystonia, DRD) 由Segawa等[1]首次报道于1976年, 又称Segawa病, 是一种罕见的遗传疾病, 其患病率为(0.5～1.0) /1000000[2]。DRD的主要临床特征是儿童期起病的肌张力障碍, 有明显的昼夜波动现象, 反射亢进和帕金森样症状, 小剂量多巴胺具有极好的疗效[3]。目前认为, DRD是由编码参与多巴胺合成的四氢生物蝶呤 (BH4) 所涉及的酶的基因突变所致, 最常见的为三磷酸鸟苷环化水解酶1 (GCH-1) 突变所致的常染体显性遗传性疾病, 较少见的为酪氨酸羟化酶 (tyrosine hydroxylase, TH) 基因和墨蝶呤还原酶 (sepiaptcrin rcductase, SPR) 基因突变所引起的隐性遗传疾病。GCH-1基因位于染体14q22, 共包含有6个外显子, BH4为多巴胺合成第一步限速酶。TH基因位于染体11p15包含15个外显子, 是多巴胺生物合成的限速酶。SPR是BH4生物合成最后一步的限速酶。目前已报道228个GCH-1和62个TH基因突变类型[4,5]。 临床上DRD通常在婴儿期至12岁之间发病, 平均发病年龄6岁。但早期, 尤其是婴幼儿期由于症状不典型易被误诊为脑瘫、少年帕金森病、发育迟缓及其他类型的肌张力障碍, 导致延误疾病, 部分患者确诊时已遗留明显的后遗症[6]。目前相关文献绝大多数病例为成人, 儿童
病例较少[7]魔音组合。现报告3例幼儿DRD, 分析其临床、遗传特点以及, 并有1例产前检查, 以期使临床儿科医师能早期识别婴幼儿起病且症状不典型的DRD。
发育商
1临床资料
例1, 男, 2岁7个月, 因“行走不稳1年”就诊。G 2 P 1, 足月顺产 (第一胎自然流产) , 出生体质量2800 g, 无窒息抢救史;3～4月龄抬头、7月龄坐、18月龄独走, 行走不稳, 易跌倒, 紧张时肢体抖动, 症状进行性加重, 肌张力低下无明显昼夜波动现象。患儿除肌张力低下, 还伴有智力发育迟缓。18、23月龄时发生热性惊厥, 发作时体温38～40℃, 表现为全面性强直阵挛发作, 持续1～10分钟左右。外院考虑癫痫, 予奥卡西平口服液3 mL/次 (20mg/kg) , 一天2次, 后无发作。无类似家族史。体格检查:神清, 反应可, 颅神经 (-) , 头围45 cm (<2SD) , 醉酒样步态, 双上肢走路时不摆动, 四肢肌张力低,腱反射 (+) , 病理征 (-) 。头颅MRI未见明显异常。首次热性惊厥后睡眠脑电图提示两侧少许尖波、尖慢波阵发, 两前部明显;第2次热性惊厥后行睡眠脑电图提示左侧颞部-中央区有少量尖慢波发放。1岁6个月行发育筛查测试 (development screening test, DST) :发育商DQ58, 智商MI 59;2岁4个月行Peabody运动发育评估测试提示粗大运动商 (GMQ) 83, 精细运动商 (FMQ) 82。患儿血生化、遗传代谢筛查均未见异常。2岁时行遗传学检测后确诊为DRD。 例2, 男, 2岁3个月, 因“发育落后1年”就诊。G2P1 (第一胎人工流产) ,足月顺产, 出生体质量3 550 g, 无窒息抢救史;3个月抬头, 6个月时不会坐, 1岁会说话, 但存在构音障碍, 18个月不会独走。手足抖动, 易流涎, 无抽搐, 肌张力低下昼夜波动现象不明显。外院诊断不随意运动性脑瘫, 给予康复, 效果欠佳。无类似家族史。体格检查:神清, 反应可, 颅神经 (-) , 头围49 cm, 双下肢肌张力降低, 双足外翻。头颅MRI未见明显异常。脑电图无明显异常。血生化、代谢筛查阴性。外院评估为智力落后 (具体不详) 。1岁8个月时行遗传检测后确诊DRD。职业选择理论
例3, 女, 4岁, 因“生后发育落后至今”就诊。G1P1足月剖宫产, 出生体质量2 515 g, 无窒息抢救史;生后不久出现肌张力低下, 6个月可单侧翻身, 8个月仍竖头不稳, 12个月时出现大运动倒退 (翻身不能) 。目前4岁仍抬头不稳, 不会坐、爬、说话, 肌张力低下无明显昼夜波动现象。外院多次诊断为脑瘫、脊髓性肌萎缩, 行康复, 效果欠佳。家族史阴性。体格检查:神清, 反应可, 颅神经 (-) , 头围47.5 cm (<1 SD) , 腱反射亢进, 近端肌力明显降低, 肌张力低, 足部畸形, 余无异常发现。头颅MRI未见明显异常。线粒体基因组检查未见明显异常。血生化, 遗传代谢筛查无异常。患儿无法完成智力测试。4岁时行遗传检测后确诊DRD。
兵人模型ibm蓝之路取得患儿监护人知情同意后, 对其中例1、例3患儿行家系全外显子测序 (WES) , 并通过Sanger测序进行验证;例2已于外院行遗传学检测明确诊断。采集例1、例3患儿及其父母外周静脉血2～3 mL, 使用Qiagen公司miniblood全血试剂盒进行基因组DNA的抽提。根据SureSelctHuman All Exon试剂盒标准方案进行捕获和构建文库, 利用Illumina HiSeq2000平台对全基因组编码外显子进行测序, 捕获目标序列达50 Mb, 测序覆盖度总体可达95%。根据标准的分析流程, 参照Wuxi Next CODE分析软件 (Clinical Sequence Analyzer, CSA) 进行分析。所得测序数据导入Burrows-Wheeler Aligner (BWA) 与NCBI RefSeq数据平台进行匹配对比, 使用ANNOVAR、VEP软件对变异的数据进行注释, 其中包括用NCBI、RefSeq、SwissPort对基因进行注释, HGMD、OMIM、ClinVar对疾病进行相关注释。参照千人基因组计划、EVC 6500、ExAC、内部数据库对突变频率进行注释, 利用SIFT、Polyphen 2、Mutation Raster对突变进行预测。最后, 通过频率、变异类别的筛选以及与疾病之间的相关关系, 筛选出候选突变硫脲的缓蚀研究[8]。
例1患儿TH基因突变位点为:c.G 943A (p.G 315 S) 来自母亲;c.G 739 A (p.G 247 S) 来自父亲, 均已在HGMD中报道。见图1、表1。其母亲已孕第3胎, 孕19周时予产前羊水穿刺, 发现胎儿仅携带来自于母亲的杂合突变位点c.G943A (p.G315S) , 非致病性, 目前弟弟生长发育
正常。
例2患儿外院基因panel检测示GCH1基因突变 (因外院检测, 故无峰图, 遗传特点见表1, 位点为c.454-2 A>G, 来自于父亲。
3例患儿确诊后立即予小剂量多巴丝肼 (上海罗氏制药有限公司,0.25 g/片, 含左旋多巴200 mg与苄丝肼50 mg) , 逐渐加量至获得最佳疗效的剂量, 定期电话随访。例1, 初始服用多巴丝肼1/4片, 每天1次, 一个月后走路较稳;服药1个月后加量至1/3片, 2个月后可自己玩球;服药3个月加量至1/2片, 可站稳, 服用多巴丝肼4个月后可蹦跳 (2/3片, 每天1次) ;服药后半年随访跑步稳, 双脚可蹦跳(2/3片, 每天1次) 。例2, 外院确诊后给予口服左旋多巴50mg, 每天1次, 4个月效果欠佳。至我院就诊后给予多巴丝肼, 初始剂量为每次1/4片, 每天2次, 逐渐调整至每次1/3片, 每天2次, 服用半年后患儿能独走, 足外翻症状消失。例3, 院外初始服用多巴丝肼1/30片, 每天3次, 近一个月, 效果欠佳, 至我院就诊后将多巴丝肼剂量逐渐调整至每次1/10片, 每天3次, 服药半年后, 患儿肌张力障碍明显改善, 能行走, 仍有肢体抖动, 遗留足部畸形后遗症, 予矫正鞋。
2讨论
DRD是一种罕见病, 具有明显的遗传倾向, 可表现为常染体显性或隐性, 但部分患者由于外显率不全, 则表现为散发病例[9]。目前已报到有3个致病基因:GCH-1、TH和SPR。GCH-1基因位于染体14 q22, 其失活可致GCH-1基因活性降低, GCH-1基因编码产物为四氢生
物蝶呤 (BH4) 。BH4是芳香族氨基酸一种重要辅酶, 细胞内含量变化将直接影响芳香族氨基酸酪氨酸、氨酸以及苯丙氨酸羟化酶的活性[10]。TH基因编码产物为酪氨酸羟化酶, 该酶是多巴胺生物合成的限速酶, TH基因突变导致多巴胺生成障碍。SPR基因编码的产物是墨蝶呤还原酶, SPR是BH4生物合成最后一步的限速酶, SPR基因突变导致BH4合成障碍, 同样引起芳香族氨基酸,尤其是酪氨酸下游地质的合成障碍[5]。
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