方勇
【摘 要】随着细胞生物学和分子生物学研究的深入,人们对创面修复机制的认识逐步加深.随着物理、化学、生物、组织工程和材料等学科的渗透交叉,面向临床应用的创面修复理念及技术方法发展迅速.文章概述创面修复机制及创面处理技术的最新研究进展. 跟腱撕裂【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2009(029)012
【总页数】4页(P1403-1406)
seis【关键词】创面修复;细胞因子;组织工程
【作 者】方勇
【作者单位】上海交通大学,医学院第三人民医院,创伤医学研究所,上海,201900
【正文语种】中 文
【中图分类】R62
创面修复是人类最古老的医学问题之一。随着社会发展，创面修复不仅存在愈合与否及愈合时间长短的问题，创面愈合后对机体功能和美观的影响也逐渐被人们关注。近年来，随着细胞生物学和分子生物学技术的发展和应用以及学科间的交叉渗透，创面修复机制的研究愈加深入，伴随着新理念的提出，针对创面修复的新疗法和新技术也逐渐应用于临床。 利率对经济的影响1 创面修复中的细胞和分子
组织受到创伤后，局部血管收缩、血液和细胞渗出以及血管活性因子激活等诱发凝血过程。血凝块提供了供细胞黏附和迁移的基质。血小板不仅参与凝血过程，还是生长因子和促炎症因子的重要来源，这些生物活性物质可进一步诱导炎症细胞和成纤维细胞向创面迁移。
创面愈合炎症期的早期，机体免疫系统被激活，引起早期创面中性粒细胞浸润，随后单核细胞浸润，并在组织中转化为巨噬细胞。浸润的炎症细胞可吞噬入侵微生物，也可通过释
放一系列细胞因子和生长因子等促进创面修复，使修复从炎症期过渡到组织增殖期。炎症反应过强或过弱，都会对创面修复产生不利影响。
在组织增殖期，肉芽组织填补组织缺损，肉芽主要由血管内皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞组成，随着肉芽组织逐渐发生上皮化而完成创面早期修复[1-2]。创面愈合过程中，临时的细胞外基质主要为纤维素、纤维连接蛋白、玻璃连接蛋白和黏蛋白，细胞外基质促进细胞黏附、迁移和增殖。在创面边缘，上皮与间质相互作用促进角化细胞增殖和迁移[3]。
上皮化后，细胞增殖及新生血管化停止，瘢痕组织开始形成，创面修复进入重塑期，瘢痕基质的形成与瘢痕降解最终趋于平衡。在这一时期，血管结构形成，成纤维细胞转化为成肌纤维细胞，临时细胞外基质被胶原基质取代，炎症反应消退。炎症反应贯穿创面修复的始终，其终止机制不明，可能与抗炎介质增多、促炎症因子下调、微血管通透性恢复正常和炎症细胞凋亡等有关。炎症反应过强或时间过长可引起创面不愈或瘢痕过度生长。
轴测图
2 创面修复与炎症和免疫
创面修复是一个复杂而有规律的生物学过程，主要包括炎症反应、细胞增殖和组织重塑阶
段，它在机体的调控下呈现高度的有序性、协调性、完整性和网络性。炎症反应并不局限于炎症反应期，而是贯穿创面修复的整个过程，其作用过强或过弱均不利于创面修复，因此，机体的免疫状态对于创面修复的结果和质量非常关键。参与创面修复的免疫细胞主要有中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，三者按一定的时序出现和聚集。
伤后，中性粒细胞最先到达创面，通过产生大量氧自由基和多种蛋白酶，在组织间隙发挥吞噬细菌和清除坏死组织的作用。另外，中性粒细胞还能释放某些炎症介质和细胞因子，促进炎症细胞、内皮细胞和成纤维细胞迁移。然而，中性粒细胞并不直接参与细胞增殖和创面修复，其主要作用在于防治创面感染，为创面提供良好的修复环境。
血液中的单核细胞受多种趋化因子作用，继中性粒细胞之后很快进入组织，并转化为巨噬细胞，巨噬细胞是创面愈合过程中的关键免疫细胞。巨噬细胞一方面吞噬坏死组织、细菌和异物，清洁创面；另一方面分泌生长因子、细胞因子等生物活性物质，趋化修复细胞，刺激细胞分裂增殖，促进新生血管化及肉芽生成等，直接或间接调控创面愈合过程。巨噬细胞对于创面修复必不可少，使用外用药物趋化巨噬细胞向创面迁移，可在一定程度上加速创面愈合。现金支票用途填写
淋巴细胞进入创面相对较晚，其在创面中聚集主要受到巨噬细胞分泌的趋化因子如巨噬细胞趋化蛋白-1、干扰素诱生蛋白和γ干扰素诱生的单核因子的诱导。参与创面修复的淋巴细胞主要是T淋巴细胞[4]；淋巴细胞中T细胞亚之间相对数量的变化，具有调控创面组织修复的作用[5]。Th1和Th2可分泌不同的细胞因子来调节创面局部微环境，Th1主要分泌γ干扰素、白介素(interleukin, IL)-2(IL-2)和肿瘤坏死因子β(tumor necrosis factor-beta, TNF-β)；而Th2主要释放IL-4、IL-5和IL-13[6]。另外，表达CD40受体的T细胞还能与表达CD40的角质细胞、成纤维细胞、血小板及巨噬细胞互相作用，调控炎症介质的表达而影响创面愈合[7]。
tua炎症反应启动并贯穿创面修复的全过程，是创面愈合的关键，参与创面修复的免疫细胞的功能状态与创面愈合密切相关。因此，维护机体的免疫功能，研制和选用维护创面免疫细胞正常功能的外用药等，成为创面修复研究和的重要内容[8]。
3 创面修复新技术
3.1 生长因子、细胞因子、激素与基因工程 20世纪90年代，生物技术的发展以及在基因制药领域的应用，加快了创伤修复的进程，也是创伤修复由被动转化为主动干预的重要
里程碑。先后研制成功的包括碱性成纤维细胞生长因子、表皮细胞生长因子、血小板生长因子、粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF)及生长激素等多种多肽类物质已逐渐应用于烧伤和创伤的，并取得了较好的效果。
生长因子作用于修复细胞，影响细胞增殖周期而直接促进修复细胞的增殖和分化。与此同时，部分生长因子还具备某些较强的非促分裂激素样活性，如调节血管舒缩及使某些激素释放等。这些生物学特性是生长因子促进创面修复与组织再生的基础。GM-CSF促进创面愈合的机制可能有两方面：第一，GM-CSF对巨噬细胞、中性粒细胞、朗格汉细胞、成纤维细胞等具有化学趋化作用，加速启动创面愈合过程；第二，GM-CSF可直接刺激上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等修复细胞，促进其增殖和分化[9-10]。目前，GM-CSF已完成动物实验，逐渐应用于临床。生长因子不仅可使浅Ⅱ度、深Ⅱ度烧伤创面及供皮区创面、皮肤软组织外伤创面的愈合时间缩短，还可以促使某些长期难愈的慢性创面愈合[11-12]。生长激素注射应用于较大面积的烧伤患者，不仅可促进机体蛋白合成，显著缩短创面愈合时间，还能明显提高机体的免疫能力，已成为烧伤的重要方法[13]。
创伤修复的基因主要是将生长因子或细胞因子基因通过转染的方式注入组织修复细胞，使其在修复细胞内表达，产生一定量的生长因子或细胞因子来促进创面愈合[14]。目前，该项技术尚未在临床上广泛应用。利用基因工程技术，可生产生长因子、细胞因子、生长激素等，该技术目前在制药领域广泛应用，为临床使用促进创面愈合的生物活性物质提供了物质基础。
3.2 组织工程技术 创伤(如大面积烧伤)引起皮肤组织严重缺损时，因皮源匮乏而使创面修复困难，当自体皮瓣、肌瓣、血管、骨组织移植仍不能解决问题时，组织工程化技术应势而生。目前，通过组织工程技术研制的人工皮肤、人工骨、人工肌腱已用于自体组织缺损的修复。组织工程构件本质上是有功能的活组织，将体外培养的活细胞(种子细胞)以某种方式连接到天然的、人工的或二者混合构成的支架上，在适当的环境中进一步培养成具有三维空间结构的功能性组织——移植体。
用于皮肤软组织缺损创面的人工皮肤包括人工表皮、人工真皮及复合皮。目前，国内外生产的组织工程化人工皮主要有三大类型：①只含细胞成分的替代物，代表产品有Epicel等；②只含细胞外基质的替代物，代表产品有Integra、Pelnac(皮耐克)；③由细胞与细胞
外基质组成的合成物，代表产品有Dermagraft等。人工皮肤应用于大面积组织缺损创面早期覆盖和后期整形，都有很好的效果。然而，人工皮肤存在致命弱点，即缺乏皮肤附件，包括汗腺、皮脂腺以及毛囊等附属器，同时也缺乏素细胞等，因而它本质上只是一种生物敷料，还不是真正意义上等同于人类皮肤的替代物[15]。理想的人工皮肤应与正常皮肤具有近似的组织结构，接近正常皮肤生理，能被受体永久接受和存活，且生产时间符合临床应用需要。
3.3 干细胞技术 皮肤移植是大面积烧伤创面修复的基本方法，但由于自身皮源缺乏，大面积创面常不能得到及时和有效的修复。从理论上说，应用扩增的体外培养的自体表皮细胞或自体表皮干细胞移植于创面是比较理想的方法，但由于大面积烧伤创面的易感染等特性，其移植细胞的成活率不高，也不能得到很好的扩增。即使能使移植细胞较好地覆盖创面，也存在愈合创面不耐磨、易破损、瘢痕增生并挛缩、无毛发和汗腺生长等缺陷。近年来，利用干细胞的多向分化和快速扩增的潜能，有学者提出，应用组织工程技术复合干细胞如骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)、表皮干细胞和毛囊干细胞，以及适当的支架物如脱细胞真皮、羊膜或人工基质，形成了组织工程化皮肤，有望使大面积创面得到快速的覆盖和功能重建[16-19]。
干细胞因具有多向分化潜能，长久以来受到广泛关注，它是组织工程化皮肤种子细胞的一大来源。例如，具有多向分化潜能的MSCs在体外和体内经诱导分化，可转变为表皮细胞、血管内皮细胞等，从而直接参与创面修复过程。另外，MSCs还具有分化为汗腺细胞和皮脂腺细胞的潜能，为实现受创皮肤的功能性修复提供了重要的生物学基础[16]。因此，干细胞技术在促进创面愈合及改善愈合后功能等方面具有广阔的应用前景。
3.4 物理技术及生化技术 随着人们对光、电磁等各种物理技术认识的加深，利用这些技术加速组织修复与再生已经成为中的重要方法。利用激光切割可以减少出血，减轻术后疼痛和肿胀，同时低能量的激光还可以增加胶原的合成，刺激局部血流速度加快以及改善局部微循环。远红外照射已应用于临床上促进浅度烧伤创面和慢性创面的愈合。光化学组织黏合(photochemical tissue bonding，PTB)技术结合物理和生化技术，利用可见光使光敏染料在组织间形成较牢固的连接。相对于传统缝合技术，PTB技术在达到牢固黏合的同时，可减轻异物反应和瘢痕形成，在血管及神经吻合上具有明显优势。目前，该技术已成功在多个创伤动物模型上得到验证，如微血管吻合、周围神经吻合、皮肤切口缝合、跟腱撕裂缝合、角膜切割伤缝合等[20-21]。电刺激通过刺激血管形成、增加细胞迁移以及提高炎症细胞活性等促进创面愈合。
3.5 封闭负压引流技术 体内外动物实验及临床实践证实，封闭负压引流技术(vacuum-assisted closure, VAC)可有效促进创面愈合，目前该技术在国内外广泛地应用于慢性难愈合创面、感染创面、小面积深度烧伤创面以及供皮区创面的修复。早期研究[22]发现，VAC可显著加速创面血流，加快水肿吸收和创面细菌清除，促进肉芽组织形成，从而加快创面愈合；VAC还可通过增加生长因子、促进血管生成以及胶原沉积而加速创面愈合[23]。研究[24]发现，负压可对创面细胞(如内皮细胞)产生一定张力，使细胞发生变形，诱导细胞增殖和迁移等。但VAC不适合用于癌性创面、与体腔相通的窦道或存在较大皮下潜行腔隙的瘘管以及神经、血管、骨暴露的创面。随着VAC作用机制研究的深入，其在临床上的应用将更广泛。
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