系统评价
王德任 刘 鸣*吴 波 郝子龙 李 洁 何 莎
四川大学华西医院神经内科（成都 610041）
摘要 目的系统评价丁苯酞制剂急性缺血性卒中的疗效和安全性。方法通过计算机检索、手工检索及向药厂索取资料，全面收集丁苯酞制剂急性缺血性卒中的随机对照试验（RCT），按Cochrane协作网系统评价的方法进行评价。结果共纳入21个试验（2 123例患者），包括2个安慰剂对照试验和19个非安慰剂对照试验。10个采用CSS评估神经功能缺损试验（958例）的Meta分析结果显示，丁苯酞组神经功能改善优于对照组［MD=2.30，95%CI（1.57，3.03）］；6个采用NIHSS评估神经功能缺损试验（590例）的Meta分析结果亦显示，丁苯酞组神经功能改善优于对照组［MD=2.06，95%CI（0.65，3.46）］。共13个试验报道了药品不良事件，主要是肝功能异常（ALT异常1.4%～17.5%、AST异常1.9%～8.82%）和胃肠道不适（1.7%～8%），无严重不良事件发生。试验结束时均无死亡。21个试验均未采用病死率或依赖率作为结局指标，未进行生存质量评价。结论本系统评价结果提示丁苯酞软胶囊能有效改善急性缺血性卒中患者的神经功能缺损，且不良反应少，未见严重不良反应。丁苯酞降低缺血性卒中远期死亡和残疾的效果还需要进一步研究。 关键词丁苯酞；脑梗死；Meta分析；系统评价；随机对照试验
Dl-3-butylphthalide for Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review
WANG De-ren, LIU Ming*, WU Bo, HAO Zi-long, LI Jie, HE Sha
Department of Nurology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China
Abstract Objectives To assess the effi cacy and safety of dl-3-butylphthalide for patients with acute ischemic stroke. Methods We collected randomized controlled trials, which compared dl-3-butylphthalide agents with placebo or open control in patients with acute ischaemic stroke, by searching the electronic bibliographic databases, scanning references listed in articles and handsearching journals. Meta-analysis was conducted based on the methods recommended by the Cochrane Collaboration. Results Twenty-one trials involving 2 123 patients were included, of which 2 were placebo-controlled and 19 were open-label controlled. Meta-analysis of 10 trials (n=958), in which neurological defi cits were assessed by CSS, suggested that there were signifi cant diff erences favoring butylphthalide in the mean change of neurological deficits’ score during the treatment period [MD=2.30, 95%CI (1.57, 3.03)]. Meta-analysis of 6 trials (n=590), in which neurological defi cits were assessed by NIHSS, also favored butylphthalide [MD=2.06, 95%CI (0.65,
3.46)]. Adverse events (AEs) were reported in 13 trials. Gastrointestinal discomfort (1.7%~8%) and abnormal liver function including abnormal ALT (1.4%~17.5%) and abnormal AST (1.9%~8.82%) were the two most common AEs. However, no severe adverse events (SAEs) were reported. Numbers of dead and dependent patients at the end of follow-up (at least three months) were not reported in the 21 included trials. Quality of life was not assessed in any of the trials. Conclusion Dl-3-butylphthalide can improve the neurological function after acute ischemic stroke and appears to be safe. However, further study is needed to confi rm its eff ects for lowering rates of death and dependency.
Key Words Dl-3-butylphthalide; Acute ischemic stroke; Meta-analysis; Systematic review; Randomized controlled trial
作者简介：王德任，男（1984年～），硕士研究生，以脑血管疾病为主要研究方向。Email: wdr0128@hotmail
* 通讯作者，Email: wyplmh@hotmail 发展中国家[3]。在我国，缺血性卒中占所有卒中的80%左右[4]，与西方国家不同，卒中发生率高于冠心病。约50%的幸存者遗留有明显残疾，10%需长期住院护理，卒中对家庭和社会造成极大负担[5]。但迄今为止，除r-tPA、阿司匹林外，尚缺乏其他国内外公认有充分证据的有效药物。故研制和开发新型的
卒中是导致成人残疾的主要原因，是世界上和国内引起死亡的第二位原因[1,2]。2/3的卒中发生在
有效药物对提高卒中的防治水平十分必要。
dl-3-正丁基苯酞（butylphthalide或dinbente）是人工合成的消旋体，属我国自己研制生产的化学合成一类新药，其左旋体存在于芹菜籽挥发油中，但含量极低。动物实验提示，dl-3-正丁基苯酞可以增快微循环血流速度，扩张微血管口径，改善脑微循环[6]；保护线粒体功能[7]，改善线粒体能量泵，增强抗氧化作用[8]，改善全脑缺血后脑的能量代谢[9]；保护缺血引起的神经细胞损伤[10]；缩小局灶性脑缺血后的脑梗死面积[11]。目前，丁苯酞有软胶囊和注射液两种剂型，其中软胶囊于2005年被国家药监局批准应用于临床缺血性卒中。
现有较多丁苯酞缺血性卒中的临床试验发表，提示其安全、有效，但随机对照试验特别是有安慰剂对照的随机对照试验情况尚不清楚。本研究采用Cochrane系统评价方法，对dl-3-正丁基苯酞急性缺血性卒中的临床随机对照试验进行系统评价，为其疗效和安全性提供可靠的证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计随机对照试验（包括已发表和未发表文献）。
1.1.2 患者类型急性缺血性卒中患者（发病14天以内），年龄、性别不限。缺血性卒中的定义符合全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准[12]，或符合WHO卒中诊断标准[13]，并经CT和/或MRI 排除脑出血的患者。
1.1.3 干预措施① 丁苯酞与安慰剂对照（两组其他一致）；② 丁苯酞+其他与单用其他对照。其他定义为除丁苯酞外的任何其他药物和非药物，试验组和对照组所用的其他应该一致。试验组可为丁苯酞的任何剂型，如软胶囊或注射液，疗程和剂量不限。
1.1.4 结局指标采用下列一项或多项疗效判定指标的试验均被纳入。主要结局指标：随访期末（至少随访3个月）的病死率或依赖率。依赖定义为日常生活需要他人帮助，如Barthel Index评分≤60分，或改良Rankin评分3～5分[14]，或研究者自己的标准。次要结局指标：①结束或随访期末神经功能缺损变化或改善情况（如国内外各种神经功能缺损量表评分的改善）。②不良事件：颅内出血（症状性或非症状性）、颅外出血、过敏和不明原因的器官功能异常（例如：肝脏、肾脏、胃肠、血液、心脏、呼吸系统等）等。评估至少出现一个上述不良事件的
患者数。③开始2周内以及随访期末各种原因的死亡。④ 生存质量评价。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed（1966～2009.09）、EMbase （所有年限～2009.09）、Ovid Cochrane对照试验中心数据库（CENTRAL，2009年第3 季度）、中国生物医学文献数据库（CBM，1978～2009.09）、中国期刊全文数据库（CNKI，1980～2009.09）、CNKI世纪期刊（1979～1993）、中国博士学位论文全文数据库（1999～2009.9）、中国优秀硕士学位论文全文数据库（1999～2009.9）、中国科技期刊全文数据库（VIP，1989～2009.09），手工检索相关资料及各论文参考文献目录，并向药厂（石药集团恩必普药业有限公司）索取资料。
1.3 数据收集
黄酮醇使用文献管理软件合并检索结果并剔除重复文献，通过阅读文题和摘要排除明显不相关文献，再阅读全文进一步筛检出符合纳入标准的文献。使用统一的数据提取表提取数据，并按照Cochrane系统评价手册进行质量评价（包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结局资料的完整性等）[15]。数据收集和分析由两位研究者独立完成并互相核对，如有分歧，通过讨论或由第三位研究者协助解决。若数据缺失，通过与文献作者联系获取相关信息。nbp
1.4 统计分析
使用Cochrane RevMan 5.0软件进行Meta分析。分类资料使用相对危险度（RR）和95%CI表示效应量大小，定量资料用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）表示效应量大小。使用I2统计量进行异质性
检验，若异质性无统计学差异，使用固定效应模型进行Meta分析，反之使用随机效应模型进行Meta 分析，并通过亚组分析和敏感性分析寻导致异质性的可能原因，拟根据患者卒中发作到开始的时间（如0～72小时、72小时～7天、7天后）、不同剂量、不同疗程、不同剂型等进行亚组分析。排除非多中心安慰剂对照试验后进行敏感性分析，观察结果是否有差异。
2 结果
2.1 纳入试验特征
共检出相关文献50篇，排除15个不符合纳入标准的试验、12个因信息不全或错误的试验（正与作者联系中，等待评价）及1个尚未发表的安慰剂对照试验（199例，待评价），初步纳入22篇[16-37]符合纳入标准的试验，其中2篇[27,28]属同一研究的
C JEBM
重复发表，故最终纳入21个试验，共2 123例患者。该21个试验均在我国进行，起病至入组时间均在72小时以内。除两个试验[19,37]外，均对试验组和对照组的基线情况（均包括年龄、性别或病情严重程度）进行了比较（表1）。
21个试验包含2个安慰剂对照试验和19个开放对照试验。2个安慰剂对照试验[16,17]（345例）的试验
组均口服丁苯酞200 mg qid×20天，两组其他一致，主要用复方丹参注射液16 ml qd×14天。19个开放对照试验（1 778例）为丁苯酞加用其他与单用其他对照，其中14个试验组为口服丁苯酞200 mg tid，疗程14天到1个月不等，5个试验组为口服丁苯酞200 mg qid，疗程7天到21天不等；这19个试验所用的其他主要包括阿司匹林、活血化瘀中成药、神经保护药、对症处理或并发症防治等。
21个试验均评价了神经功能缺损评分的改善，疗效测评时间各试验不完全一致（11天~30天），但均在前和结束时测量一次。2.2 质量评价
21个试验中，2个安慰剂对照试验[16,17]做到随机、分配隐藏和双盲，质量较高；余19个试验未报告是否实施分配隐藏和盲法，其中2个试验采用随机数字表方式进行随机分组，另外17个试验虽描述采用随机分组，但未说明具体分组方法，故不能排除选择性偏倚和测量性偏倚的可能性。
纳入研究的试验周期为14天~3个月，仅1个试验[31]对患者随访3个月，随访期末采用Barthel 指数评估患者日常生活能力状态。
2.3 疗效及安全性分析
2.3.1 病死率或依赖率2个安慰剂对照试验无远期（3个月）病死率或依赖率资料。仅1个开放对照试验[
31]采用Barthel指数（BI）分值评价患者3个月的日常生活能力状态，提示丁苯酞组Barthel指数分值与对照组比较差异有统计学意义（85.6±17.4 vs 69.5±18.6，P<0.05），但该试验未根据Barthel指数计算依赖率。
2.3.2 神经功能缺损改善情况 21个试验中，20个
表 1 纳入研究的基本特征
文献
患者特征方法学干预措施
神经功能缺损
评定量表
基线
比较
不良
反应年龄
（岁）
病例数
（男性）
入组盈余管理
时间
（h）
随机方法分配隐藏盲法对照
崔丽英2005[17]40～75201<72随机数字是双盲NBP+其他安慰剂+其他CSS可比有
崔丽英2005[16]40～75144≤72随机数字是双盲NBP+其他安慰剂+其他CSS可比有
徐长水2006[35]35～70119（78）≤72随机数字未描述未提NBP+其他其他康复医疗方案
及评估标准
可比有
邵宏元2009[29]41～7272（44）≤72未描述未描述未提NBP+其他其他不清楚可比有
吴志忠2008[33]45～7558（30）≤24未描述未描述未提NBP+其他其他NIHSS可比未发现谭建萍2008[31]42～8364（36）≤24未描述未描述未提NBP+其他其他NIHSS可比未发现韩海平2007[20]43～76200（112）≤72未描述未描述未提NBP+其他其他斯堪的纳维亚
量表
可比有
李淑敏2009[24]48～75100（55）≤72未描述未描述未提NBP+其他其他CSS可比有
牛姝媛2009[26]65～75200（115）≤72未描述未描述未提NBP+其他其他NIHSS可比有
郭明升2009[19]50～7552≤72随机数字未描述未提NBP+其他其他CSS未比较未报道赵菁2009[37]50～82124（69）≤72未描述未描述未提NBP+其他其他不清楚未比较未报道李顺兰2009[25]45～75100（58）≤72未描述未描述未提NBP+其他其他CSS可比未报道许献文2009[36]67
（平均）
68（37）≤48未描述未描述未提NBP+其他其他NIHSS可比有
汤秀敏2008[32]51～76106（72）≤72未描述未描述未提NBP+其他其他CSS可比有
高杰2008[18]60～8260（40）≤72未描述未描述未提NBP+其他其他CSS可比有
夏磊2009[34]44～7455（39）≤48未描述未描述未提NBP+其他其他CSS可比未报道钱琪2008[27,28]64
（平均）
80（48）≤48未描述未描述未提NBP+其他其他NIHSS可比未报道舒民2009[30]45～7480（47）≤48未描述未描述未提NBP+其他其他CSS可比未发现花杰2007[22]44～7360（38）≤72未描述未描述未提NBP+其他其他CSS可比有
李圣华2009[23]37～75120（76）≤72未描述未描述未提NBP+其他其他NIHSS可比有
何小蓉2009[21]50～7560（30）≤72未描述未描述未提NBP+其他其他无数据可提可比有
原电池电动势的测定
试验可提取前和结束末的神经功能评分进行合并分析。1个试验[21]（60例）未报告前和结束末的神经功能评分。10个采用CSS 评估神经功能缺损试验，共958例患者，其中20例（2.1%）缺少结局资料。Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义［MD=2.30，95%CI（1.57，3.03）］，提示丁苯酞组神经功能改善优于对照组（图1）。
6个采用NIHSS评估神经功能缺损试验，共590例患者。异质性检验结果差异有统计学意义（I2=92%，P<0.000 01），故采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示两组差异有统计学意
义［MD=2.06，95%CI（0.65，3.46）］，可以认为丁苯酞组神经功能改善优于对照组（图2）。
此外，有2个研究分别采用斯堪的纳维亚量表和脑血管病的康复医疗方案及评估标准评估神经功能缺损，另2个未说明采用何种量表。Meta分析结果显示两组差异有统计学意义［SMD=0.39，95%CI （0.22，0.57）］，可以认为丁苯酞组神经功能改善优于对照组（图3）。雅园玉道
对异质性大、采用NIHSS量表评定的6个试验进行不同剂量和不同疗程的亚组分析，未能发现差异。
C JEBM
排除非多中心安慰剂对照试验后再次进行Meta分析，结果仍显示两组差异有统计学意义［MD=2.05，95%CI（0.75，3.35）］，提示Meta分析结果稳定（图1）。
2.3.3 不良反应纳入研究中有5个试验未报道是否发现不良事件，3个试验报道未发现不良事件，13个试验报道发现不良事件，主要是肝功能异常和胃肠道不适。10个试验报道过程中发现肝功能
异常，均为ALT（发生率为1.4%～17.5%）和/或AST（发生率为1.9%～8.82%）轻中度增高，停药后可恢复至正常。有7个试验能提取到相关数据，进行Meta分析后，结果显示丁苯酞组ALT异常的发生率高于对照组［RR=3.32，95%CI（1.75，6.30）］（图4），丁苯酞组AST异常的发生率也高于对照组［RR=4.00，95%CI（1.43，11.16）］（图5）。有6个试验报道1.7%～8%的患者有轻度恶心、
放空管
呕吐等胃肠
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