宁夏医学杂志 2021 年 2 月第 43 卷第 2 期 Ningxia Med J,Feb.2021, Vol.43 ,No.2 构造区
-145 -Doi ：10.13621/j. 1001 —5949.2021.02.0145
•实验研究 ・
m 与阿托伐他汀钙在大鼠体内的
药动力学及安全斗研究
买淑霞】，文恩辉*
2，魏世杰3，党宏万3，费平霞1［基金项目］宁夏自然科学基金资助项目（NZ16175
）
高校论坛［作者单位］1.宁夏医科大学总医院心脑血管病医院药剂科，宁夏
银川750002
2. 西安医学院第一附属医院，陕西西安710077
3. 宁夏医科大学总医院临床药理研究室庁夏银川750004
［通讯作者］费平霞,Email :f
eipingxia@ 163. com
［摘要］目的明确在大鼠体内阿托伐他汀钙对丁苯臥的药动力学及两药联用对大鼠肝功能的影响。
方法 将14只健康SD 大鼠分为单用丁苯臥（NBP 组）和联合用药组（NBP + ATF 组），给药7 d，并在第7天给药后 不同时间点采集血液。用LC — MS/MS 法测定丁苯臥的血药浓度，计算药动学参数；测定血清中的肝功能相关指标
隧道烘箱验证方案（ALT 、AST 、TBIL 和DBIL ），进行统计分析。结果 NBP 组丁苯臥AUC 。、t “、CL 明显低于NBP + ATF 组（P <
0.05），其他药动力学参数变化差异无统计学意义（P >0.05） 2组大鼠肝功能指标变化差异无统计学意义（P > 0.05）结论大鼠体内阿托伐他汀钙使丁苯臥消除速率减慢、暴露量增多、作用时间延长，在临床联合使用时，应
考虑调整两药的给药剂量，同时两药联用与单用丁苯臥后肝功能指标变化差异无统计学意义。
［关键词］丁苯駄；阿托伐他汀钙；药动学研究；安全性［中图分类号］R965
［文献标识码］A
Pharmacokinetics and safety of butylphthalide and atorvastatin calcium in rats
MAI Shuxia ，WEN Enhui 2，WEI Shijie 3，DANG Hongwan ，FEI Pingxia 1. 1. Cardio 一 Cerebral Vascular Disease Hospital ，General
Hospital of Ningxia Medical University ，Yinchuan 750002，China ； 2. The First Affiliated Hospital of Xi ' an Medical University ，Xi ' an 710077, China ； 3. General Hospital of Ningxia Medical University ，Y inchuan 750004,China
Corresponding author : FEI Pingxia ，Email : feipingxia@ 163. com
[Abstract ] Objective To study the pharmacokinetics of atorvastatin calcium and butylphthalide and the combination of two
drugs on liver function in rats. Methods 14 SD rats ( male and female ) were divided into two groups. NBP group was administered in-
tragastrically with butylphthalide ，and the NBP + ATF group was administered intragastrically with butylphthalide and atorvastatin calcium
for 7 days. The blood were collected at different time points on the 7th day. The blood concentration of butylphthalide was measured by
LC - MS/MS method , and the pharmacokinetic parameters were calculated. The liver function related indexes ( ALT , AST , TBIL and DBIL ) in serum were measured and the statistical analysis was performed. Results The butylphthalide AUC 0 —t tl/2 and CL of the single -drug group were significantly lower than those of the combination group and there were significant differences ( P <0.05). There was
no statistical difference in the changes of other pharmacokinetic parameters ( P > 0. 05) . There was no statistical difference in the chan
ges of liver function indexes between the two groups ( P >0.05). Conclusion Atorvastatin calci
um can slow down the elimination rate of butylphthalide ， increase the exposure dose and prolong the duration of action in rats. The dosage of atorvastatin calcium and bu
tylphthalide should be adjusted when they are used together in clinic. At the same time , there was no significant difference in liver func
tion between the two groups.
[Key words ] 3 - n 一 butylphthalide ^Atorvastatin ； P harmacokinetic study ; Safety
缺血性脑卒中是临床较为常见的一类脑血管疾 病，大量循证医学证据表明，在常规应用阿托伐他汀
钙（ATF ）的基础上联合丁苯駄（NBP ），能显著改善 患者神经功能缺损程度、缺血区脑血流量，促进日常 生活能力的提升「1-4］，故被指南⑸推荐用于缺 血性脑卒中，但两药的药动力学相互作用及安全性
未见报道。本实验通过研究阿托伐他汀钙对大鼠体
内丁苯駄的药动力学影响及两药联用时的肝功能指 标变化，探讨和评价两药联合使用是否产生药动力
学相互作用、增加肝毒性，为两药的合理使用提供参 考依据。
1资料与方法
1.1 一般资料：清洁级SD 大鼠14只（雌雄各半），
体质量（250 ±30）g，由宁夏医科大学动物中心提供,
许可证号:SCXK （宁）2016 -0021。室温（25 °C ）饲
养，湿度45% -75%，生活环境干净，自由摄食进水。
1.2 药晶与试剂：丁苯駄对照品（批号：101035 -
母系氏族201502）、阿托伐他汀钙对照品（批号:100590 - 201303）、对照品（批号：110805 -200508），均
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由中国食品药品检定研究院提供；丁苯駄软胶囊，石药集团恩必普药业有限公司提供(批准文号：H20050299，批号=118170609，规格：0.1g/粒)；阿托伐他汀钙片(批准文号：H20133127，批号：F
P111201710001，规格：10mg/片)、竣甲基纤维素钠(批号：20150812)，由浙江新东港药业股份有限公司提供；谱纯乙猜、甲酸(美国Fisher公司)；ALT、AST、TBIL、DBIL试剂盒，均购自北京利德曼生化股份有限公司。
1.3仪器:Shimadzu30A型超快速高效液相谱仪,API4000型四极杆串联质谱仪，Centrifuge5804R 台式高速离心机,MiLLi-Q纯水发生仪,Mettler电子天平,XW-80A涡旋器,Siemens ADVIA2400全自动生化分析仪。
1.4谱-质谱条件：谱柱Phenomenex Kinete-C18(50mmx
2.10mm,1.7pm)；流动相乙月青0.1%甲酸水溶液，梯度洗脱；流速0.3mL/min，柱温40°C，进样量3pl0定量检测的离子对：丁苯駄(NBP) :M+H］+,m/z191.1—145.1；［M+H］+, m/z285.6—19
3.1。
1.5大鼠体内药代动力学：将14只大鼠随机分为2组，即单用丁苯駄组(NBP组)和联合用药组(NBP+ ATV组)，每组7只。每日晨9点灌胃分别给予NBP 油溶液(70mg/kg)+0.25%CMC-Na溶液、NBP油溶液(70mg/kg)+ATV混悬液(8mg/kg)。2组大鼠连续给药7d，第7天给药后5、10、15、30min、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24h眼眶采血0.3mL至肝素钠涂壁的1.5mL离丿卜管中,4800r/min离心5min后取
上清液保存于-80C待测。移取待测血浆样品100pl，加入20□内标液，涡旋振荡1min，再加入乙月青300pl，涡旋振荡3min，离心10min(14000r/ min、4C)，取100pl上清液进样分析。
1.6两药联用的安全性：24h血样采集完毕后，大鼠股动脉取血5.0mL,4000r/min离心5min后取上清液，测定其ALT、AST、TBIL、DBIL水平。
1.7统计学方法：应用DAS
2.0统计软件，计算并相应参数。数据运用SPSS19.0软件进行分析，计量资料比较用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1学
2.1.1平均药-时曲线：因24h的血药浓度低于定量下限，将其剔除。其余时间点所测的血药浓度绘制均药-时曲线，见图1(封三)。
2.1.2药动学参数变化：统计结果显示，ATV对NBP在大鼠体内的药动学参数具有一定的影响，见表1。与NBP组比较，NBP+ATV组中NBP的AUC°_t、/2、CL发生了显著性改变(P<0.05)。
表1大鼠体内丁苯m的药动学参数统计结果5=7，士Q
组别n Tmax(h)Cmax(ng/mL)AUC0-t(ng•h/mL)t i/2(h)Vd(L/kg)CL[L/(h-kg)]MRT(h) NBP组7 1.05±1.22821.00±320.921735.38±249.97 1.86±0.430.11±0.030.04±0.006 2.99±0.59 NBP+ATV组7 1.83±1.43635.60±373.372857.87±706.81* 3.41±0.92*0.11±0.070.02±0.005* 4.32±1.41 t&-0.97-3.75-3.42-0.16 4.77-1.95 P&>0.05>0.05<0.05<0.05>0.05<0.05>0.05注：'■与NBP组相比,P<0.05。
2.2多剂量给药后的安全性：连续灌胃给药7d后，
NBP+ATV组的肝功能指标较NBP组均有一定程度
的升高，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
表2多剂量给药后对大鼠肝功能的影响((士Q
组别
AST
n
(U/L)
ALT
(U/L)
TBIL
(pmol/L)DBIL
(pmol/L)
NBP组7207.54±60.4766.93±17.230.03±0.100.11±0.066 NBP+ATV组7302.33±153.7594.90±75.630.05±0.140.16±0.08 t&-1.52-0.95-0.22-1.18
P&>0.05>0.05>0.05>0.05
3讨论
多项临床研究发现,ATF联合NBP可明显改善患者血流动力学，促进脑部血液循环，明显缓解神经功能缺损症状，并减轻炎症反应［1-4］0本研究结果显示,NBP+ATF组各时间点丁苯駄平均血浆药物浓度
比NBP组高；此外，结果还显示ATV对NBP的吸收速度、组织分布无明显影响，但可使NBP在大鼠体内消除速率减慢、暴露量增多、作用时间延长(AUC°-t、/2分别增加了64.6%和83.8%，而CL降低了40.0%)这些结果均提示ATV可能与NBP竞争共同的代谢酶，从而产生药物相互作用。在临床联合使用时，应考虑调整两药的给药剂量。
丁苯駄及阿托伐他汀钙的药品说明书及相关研究［6-7］均提示，两药对肝功能均有一定影响，但在临床上丁苯駄单用及两药联合使用不良反应发生率均较低，安全性较好［-8］。本研究结果显示，丁苯駄联合阿托伐他汀钙组大鼠血清中AST、ALT、TBIL、DBIL水平较单用苯组所升(分升45.67%,41.79%,66.67%、45.45%)，但其差异无
计学意义。
宁夏医学杂志2021年2月第43卷第2期Ningxia Med J,Feb.2021,Vol.43,No.2-147-
nbp
Doi：10.13621/j.1001—5949.2021.02.0147•实验研究・孟鲁司特钠支气管哮喘效果及患者
FVC、FEV］.°、FEV］.°/FVC的变化研究
李军胜，曹艳，吴江英
［摘要］目的分析孟鲁司特钠支气管哮喘疗效及患者用力呼气容积肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV“)、FEV“占FVC之比(FEV“/FVC)的变化。方法选取120例支气管哮喘患者的临床资料进行分析，
每组60例，分为2组。对照组采用常规，观察组在对照组的基础上给予孟鲁司特钠，分析2组患者
后的临床疗效。结果观察组患者总有效率(93.33%)高于对照组(76.67%),2组比较差异有统计学意义(P<
0.05)2组患者前肺功能水平差异无统计学意义(P>0.05),2组后肺功能指标较前升高，且观察
组肺功能指标高于对照组(P<0.05)2组患者不良反应情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)结论孟鲁司
特钠支气管哮喘疗效显著，可改善患者肺功能，且无不良反应，安全性高。
［关键词］孟鲁司特钠；支气管哮喘；肺功能；安全性
［中图分类号］R725.5［文献标识码］A
Efficacy of montelukast sodium in the treatment of bronchial asthma and the changes of FVC,FEV1,FEV1/FVC in
patients with bronchial asthma
LI Junsheng，CAO Yan，WU Jiang-ying.Department of'Instruments，The Second People"s Hospital of'Shizuishan，Shizuishan 753000,China
［Abstract］Objective To analyze the curative effect of montelukast sodium on patients with bronchial asthma and the change of the forced vital capacity(FVC),the forced expiratory volume in one second(FEV1),and the ratio of FEV1and FVC.Methods The clinical data of120patients with bronchial asthma were selected for analysis，and were divided into two control groups.The control group was given conventional treatment，and the observation group was treated with montelukast sodium on the basis of the control group.The clinical efficacy of the two groups was analyzed.Results The total effective rate in the observation group(93.33%)was higher than that in the control group(76.67%)(P<0.05).There was no statistically significant difference in lung function between the two groups before treatment(P>0.05).After treatment，the pulmonary function indexes of the two groups were higher than those before treatment，and the pulmonary function indexes of observation
group were higher than those of control group(P<0.05).There was no significant difference in adverse reactions between the two groups(P>0.05).Conclusion Monteluster sodium has significant efficacy
综上所述，多剂量给予丁苯駄和阿托伐他汀后，阿托伐他汀对大鼠体内丁苯駄的药动力学有一定影响，对肝功能的影响差异无统计学意义。但本实验研究对象为大鼠，且样本量较少，因此，在人体内阿托伐他汀钙与丁苯駄的药动力学相互作用及安全性有待进一步研究探索。
[参考文献]
[1]LI W X,DI W,XIE XM,et al.Dl—3—n—Butylphthalide regulates一滴清
the Ang一1/Ang—2/Tie—2signaling axis to promote neovascularization in chronic cerebral hypoperfusion[J].Biomedicine&Pharmacotherapy，2019，113：108757.
[]黄巧英，曾静，陈艳斌•丁苯猷联合阿托伐他汀对急性脑梗死患者神经功能及炎症因子IL—6,CRP的影响[J].中国药物评价,2019,36(2)：138—140.[3]赵超，陈志伟，郑剑钧•硫酸氢氯毗格雷片、阿托伐他汀钙片联
合丁苯猷急性进展性缺血性脑卒中效果观察[]•临床合理用药杂志,2020,13(8):5—6.
[]张东风•丁苯猷联合阿托伐他汀对急性脑梗死患者血流动力学及血清SOD,GSH—Px,NO水平的影响[J] •临床药物杂志,2018,16(3)：37—41.
[5]中华医学会神经病学分会.中国急性缺血性脑卒中诊治指南
2014[J].中华神经科杂志,2015,48(4)：246—257.
[6]苏萍，陈影，张广平，等.阿托伐他汀的肝毒性机制研究[J].药
物评价研究,019,42(11)：2174-2179.
[7]XU Z,ZHOU Y,SHAO B,et al.A systematic review of neuroprotec-
tive efficacy and safety of DL—3—N—Butylphthalide in ischemic stroke[J].The American Journal of Chinese Medicine,2019,47
(3)：507—525.
[]乔煦.丁苯猷氯化钠注射液急性缺血性脑卒中患者38例分析[J]-宁夏医学杂志,019,41(8)：739—740.
[收稿日期]2020—01—10[责任编辑]马兴忠
[作者单位]宁夏石嘴山市第二人民医院器械科宁夏石嘴山753000
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