CHINESE JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY AND CYTOCHEMISTRY
第29卷第6期2020年12月
V ol.29.No.6December.2020
〔收稿日期〕2020-10-05 〔修回日期〕2020-12-10〔基金项目〕课题来源教育部春晖计划（20180056）〔作者简介〕丛亚婷，女（1999年），满族，本科生
*通讯作者(To whom correspondence should be addressed)：
********************
丛亚婷，崔宏伟*
（内蒙古医科大学附属医院临床医学研究中心/内蒙古自治区医学细胞生物学重点实验室，
呼和浩特市 010050）
〔摘要〕肿瘤的发生发展受到多种因素影响，因肿瘤而死亡的原因仍然是我国居民死亡的主要原因之一，对于肿瘤的防治一直是我国乃至世界医学界关注的重点。整合素（integrin, ITG ）是能够介导细胞与细胞之间、细胞与基质之间相互黏附的一类细胞膜上的跨膜糖蛋白。研究证明，整合素是由αv 与β6两个亚基组成的一种最具特征性、在肿瘤中表达异常的异二聚体。近年来大量的研究证明整合素αvβ6在正常和良性肿瘤上皮组织中与在多种恶性肿瘤上皮组织中表达具有明显差异，在肿瘤进展中具有重要意义。本文主要就整合素αvβ6与肿瘤的关系进行概述。 〔关键词〕 整合素αvβ6；肿瘤；跨膜糖蛋白；肿瘤防治
〔中图分类号〕R730.2 〔文献标识码〕A DOI ：10.16705/ j. cnki. 1004-1850. 2020. 06. 013
Research progress on the relationship between integrin αvβ6 and tumors
Cong Yating, Cui Hongwei *
(Clinical Medicine Research Center, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University/ Key Laboratory of Medical Cell
Biology of Inner Mongolia Autonomous Region, Hohhot 010050, China)
〔Abstract 〕The occurrence and development of tumors are affected by many factors. Death from a tumor is still one of the main causes of death in China. The prevention and treatment of cancer has always been the focus of attention at home and abroad. Integrin (ITG) is a kind of transmembrane glycoprotein which can mediate the adhesion between cells and between cells and matrix. Studies have shown that integrin is one of the most characteristic heterodimer composed of αv and β6 subunits, which expresses abnormally in tumor. In recent years, a large number of studies have shown that integrin αv β6 plays an important role in tumor progression and that the expression of integrin αv β6 in normal and benign tumor epithelial tissues was significantly different from that in various malignant tumor epithelial tissues. Here, the relationship between integrin αv β6 and tumors is summarized.
〔Keywords 〕Integrin αvβ6; tumor; transmembrane glycoprotein; tumor prevention and treatment
肿瘤是疾病致死的重要原因之一，因此关于肿瘤的诊断和一直是医学界想要攻破的问题。研究发
现，肿瘤微环境在肿瘤细胞的发生和转移过程中发挥重要作用。而且黏附分子家族是肿瘤微环境中发挥关键作用过程种的重要分子[1]，整合素是表面细胞黏附分子中的一种，由α亚基（18种）和β亚基（8种）之间互相组合，组成24种不同的整合素（图1）。异常的整合素水平与肿瘤细胞在恶劣微环境中的生存和迁移能力有关。通过整合素结合配
体来介导细胞与细胞之间以及细胞与细胞基质之间的互相识别，黏附，结合和细胞信号跨膜转导的过程，细胞生物学行为被整合素调节，从而影响了肿瘤的侵袭和转移[2-4]。1 整合素αv β6
整合素αvβ6是黏附分子家族中重要的黏附分子。整合素αvβ6不仅仅可以作为一个预后指标，还参与肿瘤细胞的发生与发展[4]。整合素αvβ6具有上皮特异性，整合素αvβ6可以在一些特殊类型的以及恶性肿瘤的上皮组织表达，但是在正常以及良性肿瘤上皮细胞中很少表达，而且在正常成人的上皮细胞中大部分是无法检测到的[5] 。但是很多因子会影响整合素αvβ6的表达，例如白介素-8（ IL-8）、白介素IL-32γ（IL-32γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）。
丛亚婷等.整合素αvβ6与肿瘤关系的研究进展第6期
559
图1 整合素家族
Fig.1 The family of integrins
整合素αvβ6是整合素αv与整合素β6结合形成的αvβ6异二聚体，主要结构是3个结构域：细胞质结构域、细胞外结构域以及跨膜结构域。处于2q31-q32染体上的编码av亚基的基因又称为CD51基因，β6基因（ITGB6）在2q24-q31染体上[6]。整合素αvβ6是目前发现的唯一一个β6亚基能形成的异二聚体[7]。整合素αvβ6的不同组成部分具有各自不同的功能。整合素αvβ6的αv部分的功能主要是识别配体，整合素αvβ6的β6部分的功能主要是信号转导。β6亚基是整合素αvβ6的重要组成，它的存在决定整合素αvβ6作用的速度，又成为整合素αvβ6的限速亚基[8] 。β6的结构的特异性可能是决定整合素αvβ6独特功能的原因。
2 整合素αvβ6介导肿瘤进展的信号通路
整合素αvβ6作为一类细胞黏附因子，在多种细胞表面高表达，通过介导细胞与细胞、细胞与外部基质之间的识别与黏附调控细胞生理活动。研究表明，整合素αvβ6在肿瘤的发生发展等生理过程中发挥重要作用。特别是整合素αvβ6在多种肿瘤细胞和肿瘤新生血管内皮细胞中高表达，有助于激活细胞质内信号通路，从而影响各种细胞的功能，如增殖，分化，粘附，迁移和侵袭；有助于激活相邻细胞的信号通路，如整合素αvβ6与TGF-β1之间的相互作用已被证明与肿瘤发生密切相关；整合素αvβ6和ERK2/Est-1之间存在直接的相互作用，这在很大程度上促进了肿瘤发生的进展；而Rac1可能充当整合素αvβ6信号传导的下游效应分子。
2.1 整合素αvβ6与TGF-β1之间的相互作用
TGF-β1是一种肿瘤促进因子，有多种机制促进肿瘤形成。在体内TGF-β1 的激活途径中，整合素介导的TGF-β1激活途径似乎在体内占主导地位。整合素αvβ6和TGF-β1之间平衡失调可能会导致许多疾病。整合素αvβ6作为TGF-β1的重要因子，参与TGF-β1的活化与成熟，是 TGF-β1的激活剂[9]。但是TGF-β1在维持上皮细胞中整合素αvβ6基础表达过程中也起主要作用，TGF-β1可在启动子的调节区域增加整合素αvβ6的转录激活，来增加整合素的表达［10］。抗 TGF-β1抗体可以阻断TGF-β1信号转导，使细胞中整合素 αvβ6 的mRNA的表达降低了50%，从而减少整合素αvβ6的表达（图2
）。
图2 整合素αvβ6与TGF-β1之间的作用关系。当表皮生长因子受体途径底物Eps8存在，整合素αvβ6与RGD结合以产生细胞骨架介导的收缩力，从而导致TGF-β1释放[11]，激活TGF-β1活性
Fig. 2 The interaction between integrin αvβ6 and TGF-β1. When Eps8 is present in the EGFR pathway, integrin αvβ6 binds RGD to produce cyto-skeleton mediated contraction, leading to the release of TGF-1[11] and the activation of TGF-β1
徐薇涵中国组织化学与细胞化学杂志
560第29卷
2.2 整合素αvβ6和ERK2/Est-1之间的相互作用
Ahmed[12]等首次提出整合素αvβ6的β6亚基ERK2在生理上具有特定的直接连接。整合素αvβ6与ERK2的连接可以促进ERK2的磷酸化和激活，但是整合素αvβ6对ERK2的表达没有影响。Ets-1是一种癌基因的核转录因子。如果敲出掉整合素αvβ6与ERK2连接位点，Ets-1的表达水平会降低。梁本甲[13]等实验结果显示，ERK2的活性以及ERK2的磷酸化都可以通过整合素αvβ6来提高。Ets-1的基因表达也可以根据ERK2的活性和ERK2的磷酸化结合水平来调控。
2.3 整合素avβ6与Rac
在乳腺癌疾病中，生长因子受体HER2过表达的患者中具有较高浓度水平的整合素αvβ6，并且预后较差。整合素αvβ6和RTKs之间的合作通过大量的机制导致典型的Rho-Rac通路的激活。有学者推测Rac可能作为整合素avb6信号的下游效应。Desai[14]等研究了Rho-Rac途径在整合素介导的细胞粘附和迁移中的作用。整合素通过募集激活肌动蛋白聚合的分子（例如Rac3和RhoA）来促进肌动蛋白的装配，这些分子增加了收缩力，并将张力传递到整合素连接的部位，从而增加了癌细胞的迁移潜力。2.4 整合素αvβ6通过EMC促进MMP-3/MMP-9
吕誉坤[15]等研究MMP-3与整合素αvβ6表达的关系时发现MMP-3与整合素αvβ6存在相关性，结果显示两者出现共表达在肿瘤侵袭的前缘，但是还存在差异。Niu[16]等研究发现，MMP-9与整合素αvβ6表达呈正相关。从两者研究结果中都证明αvβ6的表达通过促进细胞外基质与细胞的粘附，从而MMP-3/MMP-9表达增加。
2.5 整合素αvβ6与PKC
整合素αvβ6可通过PKC途径来促进MMP-9的分泌，降低了细胞密度，通过机体的反馈系统，提高了PKC的活性，从而诱导了整合素 αvβ6表达的升高[17]。
3 整合素αvβ6在不同癌症中的表达
整合素αvβ6是整合素中唯一的一种具有上皮特异性的整合素，它在正常的上皮组织中的表达几乎无法检测到，但是近几年的研究证明，整合素αvβ6在恶性上皮性肿瘤中高表达（表1）。
胃癌是临床常见的恶性肿瘤之一。在胃癌组织中整合素αvβ6的表达显著增高。郭等[1]人的研究发现，胃癌组织的分化程度和淋巴结转移情况与整合素αvβ6的表达相关。越低分化的胃癌的组织中整合素的αvβ6的表达更高；胃癌的患者中有淋巴结转移的组织中的αvβ6的表达更高。Zhang等[27]通过分析了300例病例资料，发现整合素αvβ6表达的患者比不表达的患者生存时间短。因此，整合素αvβ6的表
表1 整合素αvβ6在各种不同肿瘤中的表达及其意义Tab. 1 Expression and significance of integrin αvβ
6 in various tumors
丛亚婷等.整合素αvβ6与肿瘤关系的研究进展
第6期 561
达可以在临床诊断胃癌时作为一个的临床恶化程度和淋巴结是否转移的重要参考指标，以及作为一个预后的危险因素。
整合素αvβ6的表达程度与胰腺癌的恶性程度呈正相关。整合素αvβ6可用作影响胰腺癌预后的独立指标，整合素αvβ6的表达与术后生存呈负相关。在胰腺癌患者中随着整合素αvβ6的表达升高，胰腺癌患者的生存期变短。
在胆管癌中，淋巴结转移情况与整合素αvβ6的表达高低有关，所以αvβ6可作为诊断胆管癌这种疾病的生物标志物[28]。整合素αvβ6在肝细胞性肝癌和胆管细胞性肝癌中表达明显具有差异，因此可用于原发性肝肿瘤的鉴别诊断。
4 整合素αvβ6在中的价值
整合素αvβ6是一种仅在上皮细胞中表达的特殊类型的整合素亚型，通过激活TGF-β介导干细胞沉默和
免疫监视，同时在多种器官中介导了纤维化疾病的发展，促进了肿瘤的侵袭，可以作为开发潜力广阔的肿瘤生物标记物，抗纤维化、抗肿瘤的靶点。
4.1 整合素αvβ6作为生物标记物
整合素αvβ6在人胆管癌的癌组织中呈强阳性表达。胆管癌根治切除术中对病灶组织，肿瘤侵犯范围，转移情况无法做出准确的判断，导致术后的复发率高，存活率低。刘兵[29]在2018年利用荧光诊断筛选整合素αvβ6的技术对23例肝外胆管癌患者进行实验分析，发现荧光技术在肝外胆管癌的癌组织整合素αvβ6高表达的灵敏度81.3%，特异度85.7%。整合素αvβ6在上皮肿瘤中可作为生物标记物，并且可以通过荧光标记来区分正常组织和癌组织，使术中的癌组织清除率增高，提高手术的效果，改善患者预后。
4.2 整合素αvβ6作为靶点
梁本甲[30]在实验中构建了整合素αvβ6靶向免疫脂质体，并发现其具有肿瘤特异性和靶向性。整合素αvβ6靶向免疫脂质体能够有效的抑制肿瘤的生长，诱导癌组织细胞发生凋亡，同时在一定程度上降低药物的毒副作用。因此，在上皮性肿瘤中可利用整合素αvβ6可作为的靶点。
4.3 整合素αvβ6与药物联合作用
整合素αvβ6在胰腺癌的病情程度进展中起着重要的作用。整合素αvβ6沉默可以抑制胰腺癌细胞的生长、增殖和侵袭能力。牛卫博[31]在实验中发现在胰腺癌化疗中，沉默整合素αvβ6的基因，可以增强癌细胞对吉西他滨的药物敏感性，加速细胞凋亡。实验结果证明整合素αvβ6和吉西他滨联合使用具有协同作用。因此利用整合素αvβ6可以作为高耐药性胰腺癌的一种新的方法，在胰腺癌上具有重大意义。
5 总结与展望
整合素αvβ6作为整合素家族中唯一一个具有上皮特异性的整合素，在多种肿瘤疾病的发生、发展、增殖过程中具有重要意义。整合素 αvβ6 在上皮性肿瘤中的表达呈阳性，且大部分肿瘤中表达程度与肿瘤的发展呈平行关系，表达程度越高，肿瘤的预后越不良，术后生存期越短。随着国内外对整合素家族的研究进展，我们对整合素αvβ6的作用机制更加了解。但是整合素αvβ6在临床的肿瘤上的价值还需要大量的临床实验数据证实。整合素αvβ6作为成像和的靶点、预后标志物在临床上的诊断以及整合素αvβ6在放化疗中的应用还需要进一步研究和优化。
参 考 文 献
[1] Hugo HJ, Kokkinos MI, Blick T, et al. Defining the E-cad-
herin repressor interactome in epithelial mesenchymal transition: The PMC42 model as a case study. Cells Tissues Organs, 2011, 193(1): 23-40.
[2] 郭运生，赵敏，肖芳，等.整合素αvβ6和CD44v6在
胃癌中的表达意义.医学研究杂志，2016，45（12）：70—72.
[3] 王珺，马学娟，郑灵芝，等.小干扰ＲNA沉默白血病
抑制因子基因对整合素ανβ3表达的影响. 医学研究生学报，2014，27（2）：151-156.
[4] Docheva D, Popov C, Alberton P, et al. Integrin signaling
in skeletal development and function. Birth Defects Res C Embryo Today, 2014102(1): 13-36.
[5] Ui T, Ueda M, Higaki Y, et al. Development and characteri-
zation of a 68Ga-labeled A20FMDV2 peptide probe for the PET imaging of αvβ6 integrin-positive pancreatic ductal adenocarcinoma. Bioorg Med Chem, 2020, 28(1): 115189.
[6] Niu J, Li Z. The roles of integrin αvβ6 in cancer. Cancer Lett,
2017, 403: 128-137.
[7] 杨碧珊，李娜，李趣欢. 整合素αvβ6与纤连蛋白相互作
中国组织化学与细胞化学杂志
562第29卷
用的力调控机制.中国组织工程研究，2019，23（34）：5462—5467.
[8] Xu M, Chen X, Yin H, et al. Cloning and characterization of
the human integrin beta6 gene promoter. PLoS One, 2015, 10(3): 0121439.
[9] Ghannad F, Nica D, Fulle MI, et al. Absence of αvβ6 inte-
grin is linked to initiation and progression of periodontal disease. Am J Pathol, 2008, 172(5): 1271-1286.
[10] Xu R, Xu M, Fu Y, et al. Transforming growth factor-β1 and
lysophosphatidic acid activate integrin beta6 gene promoter in Hep-3B cells. Oncol Lett, 2018, 16(1): 439-446. [11] Tod J, Hanley CJ, Morgan MR, et al. Pro-migratory and
TGF-β activating functions of alphavbeta6 integrin in pan-creatic cancer are differentially regulated via an Eps8-de-pendent GTPase switch. J Pathol, 2017, 243(1): 37-50. [12] Ahmed N, Niu J, Dorahy DJ, et al. Direct integrin αvβ6-
ERK binding: implications for tumour growth. Oncogene, 2002, 21(9): 1370-1380.
[13] 梁本甲，高会杰，刘松，等.整合素αvβ6调控结肠癌
细胞转录因子Ets-1表达的分子机制研究.中国现代普通外科进展，2012，15（10）：757-761.
[14] Desai K, Nair MG, Prabhu JS, et al. High expression of in-
tegrin β6 in association with the Rho-Rac pathway identifies
a poor prognostic subgroup within HER2 amplified breast
cancers. Cancer Med, 2016, 5(8): 2000-2011.
[15] 吕誉坤，李海霞，郑金华.MMP-3与αvβ6表达在口腔鳞
三氧化铬
itg癌中的临床意义.肿瘤学杂志，2018，24（01）：37-41.
[16] Niu W, Liu X, Zhang Z, et al. Effects of alphavbeta6 gene
silencing by RNA interference in PANC-1 pancreatic carci-noma cells. Anticancer Res, 2010, 30(1): 135-142. [17] 董文艳，陈彬，牛军，等.整合素αvβ6在消化道疾病中
的研究进展.中国现代普通外科进展，2018，21（08）：619-622.
[18] Allen MD, Thomas GJ, Clark S, et al. Altered microenviron-
ment promotes progression of preinvasive breast cancer: myoepithelial expression of αvβ6 integrin in DCIS identifies high-risk patients and predicts recurrence. Clin Cancer Res, 2014, 20(2): 344-357.
[19] 程佩宇，李富.结直肠癌患者整合素αvβ6的表达及与
VEGF的相关关系.海南医学院学报，2016，22（11）：1137-1140.[20] 贾雯羽，Nadia B，张序，等.整合素αvβ6在甲状腺污染物扩散模型
乳头状癌中的表达.中国现代普通外科进展，2018，21（05）：347-351.情迷巴塞罗那
[21] Enyu L, Na W, Chuanzong Z, et al. The clinical significance
andunderlying correlation of pStat-3 and integrin αvβ6 expression in gallbladder cancer. Oncotarget, 2017, 8(12): 19467-19477.
[22] 韩慧，许锐锐，陈耿臻，等. 转化生长因子β1和溶血磷
脂酸增强整合素αvβ6在肝细胞性肝癌中的表达. 中华普通外科学文献（电子版），2016，10（5）：340-345.
[23] Böger C, Kalthoff H, Goodman SL, et al. Integrins and their
ligands are expressed in non-small cell lung cancer but not correlated with parameters of disease progression. Virchows Arch, 2014, 464(1): 69-78..
[24] Li Z, Lin P, Gao C, et al. Integrin β6 acts as an unfavorable
prognostic indicator and promotes cellular malignant behav-iors via ERK-ETS1 pathway in pancreatic ductal adenocar-cinoma (PDAC). Tumour Biol, 2016, 37(4): 5117-5131.
[25] Popov Y, Patsenker E, Stickel F, et al. Integrin alphavbeta6 is
a marker of the progression of biliary and portal liver fibrosis
and a noveltarget for antifibrotic therapies. J Hepatology, 2008, 48(3): 453-464.
[26] Patsenker E, Popov Y, Stickel F, et al. Inhibition of integrin
αvβ6 on cholangiocytes blocks transforming growth fac-tor-beta activation and retards biliary fibrosis progression.
Gastroenterology, 2008, 135(2): 660-670.
[27] Zhang ZY, Xu KS, Wang JS, et al. Integrin αvβ6 acts as a
prognostic indicator in gastric carcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2008, 20(1): 61-66.
干旱区研究[28] Li Z, Biswas S, Liang B, et al. Integrin β6 serves as an im-
munohistochemical marker for lymph node metastasis and promotes cell invasiveness in cholangiocarcinoma. Sci Rep, 2016, 6: 30081.
[29] 刘兵. 基于荧光示踪剂的术中导航技术在肝胆恶性肿瘤
手术中的应用研究.中国人民解放军医学院，2019. [30] 梁本甲. 整合素ανβ6靶向免疫脂质体作为肿瘤特异性
药物载体在结肠癌中的研究和应用.山东大学，2017.
[31] 牛卫博. 整合素αυβ6调控胰腺癌恶性进展的实验研
究.山东大学，2010.
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议