基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１９６０５１６）
作者单位：
７３００００ 兰州大学第一临床医学院、兰州大学第一医院通讯作者：朱克祥，：ｆｌｅｘｚｈｕ６９１０＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
王乾合 赵立然 朱克祥
摘 要 目的 利用生物信息学方法对ＧＥＯ数据库进行探索，获取胰腺癌发生、发展的核心基因，分析胰腺癌发生、发展的潜在机制。方法 使用ＧＥＯｑｕｅｒｙ包从ＧＥＯ数据库获取胰腺癌相关芯片数据（ＧＳＥ６２４５２），利用Ｌｉｍｍａ包进行差异分析，结合ｃｌｕｓｔｒｅＰｒｏｆｉｌｅｒ包对上调基因和下调基因分别进行ＧＯ功能和ＫＥＧＧ通路分析，利用Ｓｔｒｉｎｇ在线网站对差异基因进行蛋白互作网络分析，利用Ｃｙｓｔｏｓｃｏｐｅｓ软件筛选出核心基因，最后借助ＴＣＧＡ数据库和芯片数据（ＧＳＥ２８７３５）对核心基因进行再次验证。结果利用生物信息学方法共获得２８６个差异基因，其中包含上调基因１８９个，下调基因９７个。富集分析结果显示上调基因涉及细胞组织黏附、细胞外基质组织构成等功能以及蛋白消化与吸收、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ等信号通
路相关。下调基因与脂类消化、细胞壁破裂等功能和胰腺分泌等信号通路密切相关。通过蛋白互作网络筛选出２０个关键基因，利用ＧＥＰＩＡ数据库对关键基因进行生存分析验证，发现３个基因（ＭＭＰ１１、ＬＡＭＢ３、ＰＬＡＵ）与胰腺癌预后明显相关。结论 通过生物信息学方法最终筛选出３个核心基因，为胰腺癌的诊断和预后提供了新的思路。
关键词 胰腺癌 靶向 ＧＥＯ
中图分类号 Ｒ７３ 文献标识码 Ａ ＤＯＩ １０．１１９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３ ５４８Ｘ．２０２１．０５．００９
ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＫｅｙＧｅｎｅｓｉｎＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒＴｉｓｓｕｅｓ：ＡＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓＡｎａｌｙｓｉｓ． ＷａｎｇＱｉａｎｈｅ，ＺｈａｏＬｉｒａｎ，ＺｈｕＫｅｘ ｉａｎｇ．ＴｈｅＦｉｒｓｔＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇａｎｓｕ７３００００，Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｍｎｉｂｕｓ（ＧＥＯ）ｄａｔａｂａｓｅｓｗａｓａｎａｌｙｚｅｄｂｙｕｓｉｎｇｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓｔｏｓｃｒｅｅｎｔｈｅｋｅｙｇｅｎｅｓ，ａｎｄｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｍ
ｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ＭｉｃｒｏａｒｒａｙｄａｔａｏｆＧＳＥ６２４５２ｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄｆｒｏｍＧＥＯｄａｔａｂａｓｅｓｕｓｉｎｇＧＥＯｑｕｅｒｙｐａｃｋａｇｅａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｇｅｎｅｓｗｅｒｅｓｃｒｅｅｎｅｄｕｓｉｎｇＬｉｍｍａｐａｃｋａｇｅ．ＷｉｔｈｔｈｅｃｌｕｓｔｒｅＰｒｏｆｉｌｅｒｐａｃｋａｇｅ，ＧＯｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄＫＥＧＧｐａｔｈｗａｙａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅｃａｒｒｉｅｄｏｕｔｆｏｒｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｇｅｎｅｓａｎｄｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｇｅｎｅｓｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＰｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋａｎａｌｙｓｉｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｇｅｎｅｓｗａｓａｎａｌｙｚｅｄｕｓｉｎｇＳｔｒｉｎｇｏｎｌｉｎｅｗｅｂｓｉｔｅｓ，ａｎｄＣｙｓｔｏｓｃｏｐｅｓｓｏｆｔｗａｒｅｗａｓｕｓｅｄｔｏｓｃｒｅｅｎｃｏｒｅｇｅｎｅｓ．Ｆｉｎａｌｌｙ，ｔｈｅｃｏｒｅｇｅｎｅｓｗｅｒｅｖｅｒｉｆｉｅｄｗｉｔｈＴＣＧＡｄａｔａｂａｓｅａｎｄｃｈｉｐｄａｔａ（ＧＳＥ２８７３５）．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｔｏｔａｌｏｆ２８６ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｇｅｎｅｓｗｅｒｅｅｘｔｒａｃｔｅｄｂｙｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ１８９ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｇｅｎｅｓａｎｄ９７ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｇｅｎｅｓ．Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓｒｅｖｅａｌｅｄｔｈａｔｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄｇｅｎｅｓｗｅｒｅｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｐａｔｈｗａｙｅｎｒｉｃｈｍｅ
ｎｔｓｕｃｈａｓｃｅｌｌｕｌａｒｔｉｓｓｕｅａｄｈｅｓｉｏｎ，ｅｘｔｒａ ｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｔｉｓｓｕｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｐｒｏｔｅｉｎｄｉｇｅｓｔｉｏｎａｎｄａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ａｎｄＰＩ３Ｋ－Ａｋｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ．Ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｇｅｎｅｓａｒｅｃｌｏｓｅ ｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｌｉｐｉｄｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，ｃｅｌｌｗａｌｌｒｕｐｔｕｒｅａｎｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ．Ｔｗｅｎｔｙｃｏｒｅｇｅｎｅｓｗｅｒｅｓｃｒｅｅｎｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅｐｒｏ ｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋ，ａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｋｅｙｇｅｎｅｓｗｅｒｅｐｅｒｆｏｒｍｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅＧＥＰＩＡｄａｔａｂａｓｅ．Ｗｅｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｈｒｅｅｇｅｎｅｓ（ＭＭＰ１１，ＬＡＭＢ３，ＰＬＡＵ）ｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｒｅｅｃｏｒｅｇｅｎｅｓｗｅｒｅｓｅ ｌｅｃｔｅｄｂｙｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓｍｅｔｈｏｄ，ｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｄａｎｅｗｉｄｅａｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ；Ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ；ＧＥＯ
胰腺癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａ）是一种恶性程度极高的消化道肿瘤，在恶性肿瘤中是导致癌症相关死亡的第３大原因。此外，胰腺癌的发生率正在逐年上升，据统计２０１９年在美国因胰腺癌而死亡人数为４５７５０例
［１］
。欧盟癌症数据库统计结果显示，胰腺癌
在所有恶性肿瘤的发生率中排名第７位，病死率排名
第４位，
发生率与病死率大致相同，５年生存率不足８％［２］
。胰腺癌早期患者通常无明显症状，这一特征
对胰腺癌的早期诊断造成了一定程度的困难。据统计只有约１
０％的胰腺癌患者能够接受手术，但是术后易复发和转移，患者５年生存率仅为２５％。近年来胰腺癌的方案有了很大的改进，但由于患者的个体差异，其预后的敏感度和特异性仍不尽如人意。糖类抗原１
９－９（ＣＡ１９－９）是胰腺腺癌临床诊断和监测中最常用和最有效的血清肿瘤标志物。其诊断胰腺癌的特异性和敏感度分别为４６％～９８％
医学研究杂志 ２０２１年５月 第５０卷 第５期
·论 著·
和６９％～９３％［３］。因此，研究胰腺癌的病理机制，寻早期检测标志物，提高胰腺癌患者的生存时间和预后迫在眉睫。
生物信息学作为一门新的学科，它是把基因组ＤＮＡ序列信息分析作为源头，在获得蛋白质编码区的信息后进行蛋白质空间结构模拟和预测，然后依据特定蛋白质的功能进行必要的药物设计。本研究结合人类肿瘤相关的基因表达汇编（ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｍｎｉｂｕｓ，ＧＥＯ）数据库，筛选差异基因并进行深入分析，为胰腺癌的发生、发展提供理论依据。
材料与方法
１．数据来源：从ＧＥＯ数据库（ｈｔｔｐｓ：∥ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｄｓ／）获取胰腺癌的表达谱芯片（ＧＳＥ６２４５２），该数据集为全基因组ｍＲＮＡ表达芯片，其包含６９例癌组织样本，６１例癌旁组织样本。
２．数据处理：使用ＧＥＯｑｕｅｒｙ包从ＧＥＯ数据库获取胰腺癌相关芯片数据（ＧＳＥ６２４５２），利用Ｌｉｍｍａ包进行差异分析，差异基因阈值设为｜ｌｏｇ（ｆｏｌｄｃｈａｎｇｅ）｜＞１且Ｐ＜０．０１。
３．差异基因的富集分析：使用Ｒ语言的ｃｌｕｓ ｔｒｅＰｒｏｆｉｌｅｒ包对上调基因和下调基因进行ＫＥＧＧ（ｋｙｏ ｔｏｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆｇｅｎｅｓａｎｄｇｅｎｏｍｅｓ）、ＧＯ（ｇｅｎｅｏｎｔｏｌ ｏｇｙ）富集分析，以Ｐ＜０．０５作为纳入标准。
４．蛋白互作网络分析：将差异基因导入ＳＴＲＩＮＧ（ｈｔｔｐｓ：∥ｓｔｒｉｎｇｄｂ．ｏｒｇ／）在线分析网站构建蛋白互作网络（ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，ＰＰＩ），以ｃｏｍｂｉｎｅｄｓｃｏｒｅ≥０．４为纳入标准。将所得结果导入Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ软件进行可视化分析，并进一步筛选关键基因。
５．关键基因生存分析：使用ＧＥＰＩＡ（ｈｔｔｐ：∥ｇｅ ｐｉａ．ｃａｎｃｅｒ－ｐｋｕ．ｃｎ／）数据库对胰腺癌的关键基因在胰腺癌和正常组织中的表达进行再次验证，绘制Ｋａ ｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲线探索关键基因表达高低与预后的关系。
结 果
１．差异基因筛选结果：通过对基因芯片ＧＳＥ６２４５２分析，以｜ｌｏｇ（ｆｏｌｄｃｈａｎｇｅ）｜＞１且Ｐ＜０ ０１为标准共得到２８６个显著差异基因，包含上调基因１８９个，下调基因９７个。使用ＶｏｌｃａｎｏＰｌｏｔ包绘制火山图（图１）。
２．差异基因富集分析：对上调和下调基因分别进行ＧＯ、ＫＥＧＧ分析，ＧＯ分析表明上调基因生物进程涉及细胞组织黏附、细胞外基质组织构成等功能，下调基因与脂类消化、细胞壁破裂等功能密切相关（表１）
。
图１ 差异基因火山图
ＦＣ．两组间基因差异表达倍数
表１ 胰腺癌组织差异基因ＧＯ富集分析结果ＧＯ编码富集类型数目变化
ＧＯ：００３０１９８细胞外基质组织４４上调
这颗薰衣草爱吃栗子ＧＯ：００４３０６２细胞外结构组织４４上调客户经理制
ＧＯ：００３１５８９细胞基质黏附２４上调
ＧＯ：００４４２７８细胞壁破裂４下调
ＧＯ：０００７５８６消化８下调
ＧＯ：００４４２４１脂类的消化４下调
Ｐ均为０．０００
ＫＥＧＧ通路富集分析结果显示，上调基因主要涉及蛋白消化与吸收、ＰＩ
３
Ｋ－Ａｋｔ等信号通路（图３），下调基因主要与胰腺分泌等信号通路密切相关（图４、表２）。ＥＣＭ－受体相互作用和胰腺分泌分别是上调基因和下调基因富集的主要通路（图５、图６）。
３．构建ＰＰＩ网络：将差异基因导入ＳＴＲＩＮＧ在线网站进行蛋白互作网络分析，所得结果导入Ｃｙｔｏ ｓｃａｐｅ软件筛选关键基因，最终得到２０个关键基因（ＩＴＧＢ４、ＰＬＡ２Ｇ１Ｂ、ＣＴＲＣ、ＣＰＢ１、ＳＹＣＮ、ＩＴＧＡ２、ＡＬＢ、ＣＥＬＡ３Ｂ、ＰＬＡＵ、ＭＭＰ１１、ＬＡＭＢ３、ＰＮＬＩＰ、ＣＬＰＳ、ＣＰＡ１、ＩＴＧＢ６、ＰＲＳＳ３Ｐ２、ＬＡＭＣ２、ＬＡＭＣ３、ＭＭＰ７、ＣＰＡ２）。这些核心基因相互关联，可能在胰腺癌的发生、发展中发挥协同作用（图７）。富集分析结果表明，２０个核心基因主要涉及ＥＣＭ－受体相互作用、黏
着斑、ＰＩ
３itg
Ｋ－Ａｋｔ信号通路等。
４．生存分析及核心基因验证：利用ＧＰＥＰＩＡ数据库对２０个关键基因进行验证。生存分析显示，ＭＭＰ１１、ＬＡＭＢ３以及ＰＬＡＵ与胰腺癌预后密切相关（图８），在芯片数据ＧＳＥ２８７３５分析４５例胰腺癌组织和配对的癌旁正常组织对核心基因进行验证，在两个ＧＥＯ数据集中，ＰＬＡＵ、ＭＭＰ１１及ＬＡＭＢ３在胰腺肿瘤组织中显著上调（表３）。
·论 著·ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｍａｙ２０２１，Ｖｏｌ．５０Ｎｏ．５
图３ 上调基因ＧＯ分析结果
ＦＣ．两组间基因差异表达倍数
图４ 下调基因ＧＯ分析结果
表２ 胰腺癌组织差异基因ＫＥＧＧ富集分析结果
ＫＥＧＧ编码富集类型
数目变化ｈｓａ０４５１２细胞外基质受体相互作用
１４上调ｈｓａ０４５１０黏着斑
１５上调ｈｓａ０４９７４蛋白消化与吸收
１０上调ｈｓａ０４９７２胰腺分泌１８下调ｈｓａ０４９７４蛋白消化与吸收１０下调ｈｓａ０４９７５
脂肪消化与吸收
辣嫂６
下调
Ｐ均为０．０００智能交通系统
讨 论
在美国，胰腺癌是癌症相关死亡的第４大原因，且发生率还在不断上升，预计到２０３０年将成为第２大常见恶性肿瘤［４］。胰腺癌的危险因素包含吸烟、家族史、慢性胰腺炎、年龄增长、男性、糖尿病、肥胖、非Ｏ血型、叶酸饮食以及幽门螺杆菌感染和牙周疾病［５］。近年来胰腺癌的诊断取得了allen试验
医学研究杂志 ２０２１年５月 第５０卷 第５期
·论 著·
图５ 上调基因ＫＥＧＧ分析结果
图６ 下调基因ＫＥＧＧ分析结果
一定程度的进步，超声内镜造影（ＣＥ－ＥＵＳ）、ＥＵＳ弹性成像或ＥＵＳ引导下细针穿刺活检肿块均有助于检测发现早期胰腺癌，尤其是对于影像学无法识别的无症状胰腺肿块［６］。到目前为止，还没有针对胰腺癌的特异性生物学标志物。对于这种致命疾病的早期诊断，仍然需要新的、更敏感的生物学标志物。
本研究采用生物信息学方法对胰腺癌ＧＳＥ６２４５２芯片进行分析，共获得２８６个差异基因，其中包含上调基因１８９个，下调基因９７个。ＧＯ和ＫＥＧＧ富集分析结果显示上调基因涉及细胞组织黏附、细胞外基质组织构成等功能以及蛋白消化与吸收、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ等信号通路相关。下调基因与脂类消化、细胞壁破裂等功能和胰腺分泌等信号通路密切相关。通过蛋白互作网络筛选出２０个关键基因，利用ＧＥＰＩＡ数据库对关键基因进行生存分析验证，显示基因ＭＭＰ１１、ＬＡＭＢ３及ＰＬＡＵ可能与胰腺癌的发生、发展密切相关。
·论 著·
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｍａｙ２０２１，Ｖｏｌ．５０Ｎｏ．５
图７ ２０个关键基因蛋白互作网络
黄图标代表上调基因，绿图标代表下调基因；
圆形图标代表２０个关键基因
纤溶酶原激活物尿激酶（ＰＬＡＵ）是一种丝氨酸蛋白酶，主要表达于内质网腔，在炎症与癌症进程中均发挥着重要作用，例如，能够调节细胞迁移、增殖、黏附，同样也参与肝脏、肌肉以及轴突再生。ＰＬＡＵ结合其受体ＰＬＡＵＲ启动蛋白水解级联反应，将纤溶酶原转化为纤溶酶。Ｐ
ＬＡＵ参与多种癌症中的发展，例如胃癌、结肠癌、胰腺癌。ＰＬＡＵ的活性也是乳腺癌和非小细胞肺癌预后和预测因素的生物学标志
物［７］
。研究结果显示，胰腺癌中ＰＬＡＵ表达明显上调［８］。本研究发现ＰＬＡＵ在胰腺癌中明显上调，与上
述文献结果一致，但有关ＰＬＡＵ在胰腺癌中的实验验证尚未见报道，需要开展进一步研究予以验证。
基质金属蛋白酶－１
１（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，ＭＭＰ１１）是ＭＭＰ家族的一种蛋白水解酶，基质蛋白（
ＭＭＰｓ）是一种锌依赖性的内肽酶家族，
主要参与图８ 生存曲线
Ａ．ＭＭＰ１１总生存期；Ｂ．ＬＡＭＢ３总生存期；Ｃ．ＰＬＡＵ总生存期
表３ 胰腺癌中ＰＬＡＵ、ＭＭＰ１１及ＬＡＭＢ３
在两个数据集的差异表达
数据集基因名称ｌｏｇＦＣＧＳＥ６２４５２ＰＬＡＵ１．３２５７ＧＳＥ２８７３５ＰＬＡＵ１．
８５０４ＧＳＥ６２４５２ＭＭＰ１１１．２３０１ＧＳＥ２８７３５ＭＭＰ１１１．１９５８ＧＳＥ６２４５２ＬＡＭＢ３２．０８９６ＧＳＥ２８７３５
ＬＡＭＢ３
１．９６３２
ＦＣ．两组间基因差异表达倍数；Ｐ均为０．０００
细胞外基质降解和组织重塑。目前为止已经发现了２４种哺乳动物基质金属蛋白酶，这些酶参与胚胎发育、血管生成、伤口愈合、细胞凋亡、排卵、神经生长等生理过程。其活性受天然组织特异性抑制剂蛋白（
ＴＩＭＰＳ）的控制，ＭＭＰｓ与ＴＩＭＰＳ的失衡与癌症的进展和转移密切相关，ＭＭＰｓ同样在骨关节炎、类风湿
关节炎、牙周病、肺气肿、皮肤溃疡、动脉粥样硬化、主动脉瘤以及中枢神经系统疾病中扮演着不可或缺的角。研究证实癌症相关成纤维细胞中的外泌体ｍｉＲＮＡ－１３９通过抑制ＭＭＰ１１表达抑制胃癌的进
展［９］。Ｅｉｒｏ等［１０］研究２４６例女性浸润性乳腺癌患者
显示，癌症相关成纤维细胞表达的ＭＭＰ１１是预测乳腺癌总生存期和无复发生存期最有效的独立因素。
Ｌｅｅ等［１１］通过生物信息学分析得出ＭＭＰ１１可作为
胰腺癌患者预后标志物。
层粘连蛋白亚基β３（ＬＡＭＢ３）是编码组成ＬＭ－３３２的三聚体蛋白之一，由角质细胞分泌的细胞外基质蛋白，是基底层重要的生物活性成分，影响着细胞
分化、迁移和黏附以及细胞增殖和存活［
１２］
。ＬＭ－３３２的α３、β３和γ２链分别由３个不同的基因ＬＡ ＭＡ３、ＬＡＭＢ３和ＬＡＭＣ２编码。ＬＡＭＢ３对于结肠、胰
医学研究杂志 ２０２１年５月 第５０卷 第５期
·论 著·
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议