摘要 基于干细胞自我更新的特点，使其成为人类疾病的前景可观的细胞来源。随着对干细胞研究的不断扩展，干细胞用于疾病的临床也在不断地发展。本文总结了近几年来关于干细胞神经退行性疾病帕金森病（Parkinson's disease，PD）、阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease ，AD）、亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease ，HD)ips细胞、肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、年龄相关性黄斑变性（Age related macular degeneration,AMD）的研究进展以及其临床应用。
关键词 干细胞 神经退行性疾病 临床应用
1干细胞的发展
自1981年英国的Evans和Kaufman用延缓着床的胚泡首次成功地分离了小鼠胚胎干细胞以来全球便掀起了有关干细胞的研究热潮。1998年11月,美国Thomson和Gearhart分别用胚胎干细胞和胚胎生殖细胞建立了人的胚胎干细胞系,在体细胞与生殖细胞间架起了桥梁,为研究胚胎干细胞的发育,在体外培养人体细胞和组织,利用ES细胞疾病提供了广阔的发展前景。
此后,干细胞的研究便进入了一个全新的时代。如间充质干细胞和2006年视频指挥调度系统Takahashi和Yamanaka所提出的诱导多能干细胞将进一步推动干细胞疾病临床应用的发展[1]。李京姬
2 干细胞神经退行性疾病的临床应用
所有干细胞的研究目的都是基于对人类生物学的探索，并用所获得的知识人类疾病。干细胞研究所产生的技术目前已广泛应用于再生医学、细胞替代及药物筛选等研究领域，为大量疾病的如神经退行性疾病 提供新的手段，成为了世界上最受人瞩目的前沿科技领域之一[2]。人们希望干细胞移植对一些神经退行性疾病的有所作用。到目前为止，一些鼓舞人心的动物实验已经证明干细胞可以一定程度的补救神经功能损伤，并已经开展和完成了一些临床实验[3]。
帕金森病（Parkinson's disease，PD）
PD是最常见的神经系统退行性疾病之一,其病因与发病机制尚不明确,病理表现为多巴胺的合成减少。目前已经成功的进行了干细胞移植并使得症状部分减轻，并且几种类型的干细胞已经经过测试，有间充质干细胞，嗅粘膜来源的神经干细胞，人胚胎干细胞来源的
多巴胺神经元以及诱导多能干细胞，这些研究表明了干细胞PD的可能性[4-6]。早期的细胞是用是以胎儿腹中脑组织为多巴胺神经元的来源，并取得了一定的临床实验的成功。但是胎儿组织获得和伦理的限制性使得ES细胞成为了大量多巴胺神经元的来源，向帕金森大鼠体内移植ES和MSC来源的多巴胺神经元之后都有功能的恢复。作为一种可移植的胎儿腹中脑多巴胺神经元（VMDA）神经元的来源，基于ES和iPS 对PD的细胞正向临床实验迈步[7]。如研究者从SNCA三倍体病人中纤维生成细胞和正常的一级亲属中分化出来大量的诱导多能干细胞系。这一模型对研究PD神经退行性的机制，诊断方法法以及药物筛选药理实验都非常有利[8]。动物实验和病理机制知识的不断积累，促进了临床试验的开展，例如，最近，一个临床实验对PD病人进行用单侧移植自体骨髓分化来的间充质干细胞到sublateral ventricular 区产生了一定的作用12个月之内没有副作用和肿瘤的生成[9]。
阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease ，AD）
AD是最常见的神经退行所引起的老年痴呆症之一,主要表现为脑细胞的广泛死亡，神经发生下降速度加剧，因此，增强神经发生或替换退化的神经元或许可以减缓AD的发病。啮齿动物AD模型的NPC细胞移植海马神经突触密度和认知功能都有所提高[10]。有研究者已经获
得了散发的和家族性的AD病人的iPSCs，可以用于对不同AD类型的发病机制的研究，早期诊断和药物反应和筛选等[11]到目前为止，还没有干细胞移植AD的临床试验的报道[12]。
亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease ，HD)
HD是一种目前尚不能治愈常染体遗传的神经退行性疾病，由htt基因所产生的多段谷氨酰胺蛋白所引起的大脑纹状体部位的细胞退化或丢失。一直以来，传统的只是针对症状，并没有药物和其他的方法可以有效地减缓病人纹状体容量的减小。所以扩展以干细胞为基础的对于降低神经退行性疾病的风险将非常有益。目前的研究已经证明干细胞移植有修复HD的MSNs的潜能，从胚胎和成体哺乳动物中枢神经系统分离的NSCs可在体外增殖并可移植到HD卓玛拉初动物模型脑内[13-18]。研究者也进行了一些相应的临床试验，Bachoud-Lévi等对5例HD病人进行了大脑内移植胎儿神经干细胞的临床试验，两年后，其中3例病人的运动和认知能力有所提高。这些研究都表明了干细胞移植HD的可能性[19、20]。在细胞替换的同时，研究者不仅希望所移植的细胞能够自我更新还希望其能通过高分泌一些因子改善病变区的微环境，如通过HD动物模型纹状体注射高表达神经胶质来
源的神经营养因子（glial-derived neurotrophic ，GDNF龙牙星）的NPCs证明了移植细胞可以迁移并作用于病变区域[21-23]。由于HD是htt基因突变而引起的疾病，即使移植了新的健康的神经元，邻近细胞不断地产生突变的HTTmRNA和相应的蛋白导致慢性损伤，对HD的也达不到效果。所以在以间充质干细胞为基础的的同时，应该考虑敲除掉突变的HTT mRNA和相应蛋白[24-26]。
肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis， ALS ）ALS是中老年开始发病的一种致死的神经退行性疾病，主要神经病理表现是脊髓前角和初级运动区的运动神经元大量的退化。近几年来研究者们开展了大量的以阻止运动神经元的退化的细胞ALS的研究，甚至在一期和二期临床试验方面都已经取得了一些成果，许多研究表明几种干细胞类型如NPCs和MSCs经全身或直接脊髓注射，可以减缓ALS啮齿动物模型的发病[27-30]。最近，报道了一些用体干细胞移植ALS的临床试验，所有已公开的临床试验所用的细胞都是来之骨髓的自体间充质干细胞，并取得了相对的安全性，但是在一些案例中移植位点出发现有脊髓肿胀的现象，所以目前即使用成体干细胞也不能排除成瘤性[31]。随着研究的不断深入，世界上的不同地区也相应的开展了一些临床试验，2009，年埃默里大学和Neural Stem Inc获得FDA的支持，开始对胎儿神经干细胞移植ALS开展了一期临床试
验。西班牙的Universitario，Virgen de la，Arrixaca Spain 医院对自体骨髓来源的间充质干细胞移植ALS开展了临床的二期试验，同样以列的Hadassah Medical也对自体骨髓间充质干细胞开展了二期试验。随着干细胞ALS临床试验的相继展开，大规模的临床应用终将会实现。
年龄相关性黄斑变性（Age related macular degeneration，AMD）
AMD是由基因和环境问题所引起的一类神经退行性疾病，干性AMD是RPE的退化并导致光感受器的丢失所引起的，目前还没有完善的方法。一系列的研究工作已经证明RPE细胞的移植有可能减缓或阻止AMD的致盲的发生[32-34]。有人已经证明在动物模型中胎儿的RPE移植有助于光感受器的恢复，甚至对AMD晚期都有作用[35]cscd。但是胎儿来源的RPE细胞非常有限，不能满足对其大量的需求。在探索可更新RPE细胞来源的过程中，获得人ES细胞来源的RPE样细胞已经成为可能。2009年有研究者报道了在培养基中添加烟酰胺（维生素B3）和TGF-β亚家族因子可以使人胚胎干细胞直接分化成RPE细胞[36] 。把这些细胞移植到RPE引起的视网膜变性的动物模型体内可以修复提高光感受器和视网膜的功能且无畸胎瘤形成，为其临床应用开辟了新的道路[37、38] 。2010 Jo-Ling Liao等研究证明了不
同的干细胞可有效地分化成有功能的RPE细胞，并检测出了胎儿RPE所特有的87个基因，为人多能干细胞向RPE分化的保真度的评价提供了分子标记，增强了对利用hESC/hiPSC来源的RPEAMD的理解[39] 。2010年，美国FDA批准了用来源于人胚胎干细胞的RPE细胞AMD的I/II期临床实验[40]。2012 Steven D Schwartz等第一次报道了将hESC来源RPE的细胞移植到Stargardt’s macular dystrophy和AMD两例病人的视网膜下腔的临床实验，并都有视力的提高。而且移植后的四个月之内，两例病人中没有发现细胞的恶性增长或免疫介导的移植排斥反应[41]。虽然到目前为止，干细胞来源的RPE细胞AMD的安全性和有效性还未有大批的临床支持，但是随着人们的不断努力，其规模化的临床应用终将会实现。
总结
由于干细胞良好的发展前景，世界各地区也相继的开展了一些干细胞的临床试验。2011年，美国国立卫生院（NIH）将投入3.58亿美金支持成体干细胞研究。目前，美国食品药品管理局（FDA） 已批准部分干细胞临床应用研究计划， 涉及的疾病包括退行性神经病变， 如帕金森氏病、缺血性心脏病、小儿脑部损伤、Crohn 氏病，脊髓损伤，Batte
n 氏病等。美国加利福尼亚州的杰龙（Geron） 生物医药公司开始启动首期胚胎干细胞人体临床试验[42]。英国药品与保健产品监管局（MHRA）已经许可针对视网膜黄斑变性开展首个干细胞人体试验。以列Pluristem 公司早先宣布，德国已批准其利用人胎盘源贴壁细胞并采用该公司的专利技术培养而成的用于重度下肢缺血症—下肢外周动脉疾病（PAD）的药物PLX-PAD 进入临床试验。欧盟目前大约正在进行40 个利用干细胞再生缺损或受损的组织或利用干细胞癌症的临床试验。在亚洲，韩国政府大力投资干细胞研究，计划到2015 年， 干细胞研究年度经费将从3300 万美元提高到9800 万美元。印度药品管理局（DCGI）批准了干细胞产品的第一个临床试验， 通过一个联合的Ⅰ期和II 期临床试验，评估干细胞产品能否使心肌梗塞和重症肢体缺血患者受益[43]。自20 世纪90 年代后期以来， 干细胞研究一直受到我国政府和科学界的高度关注。2011年干细胞研究经费共计5个亿。 但是，总的来说大部分研究还是集中在实验动物模型阶段，还没有支持干细胞的有效证据，其安全性和有效性还没有确切临床保证和标准。所以干细胞在临床应用上推广还有很长的路要走。尽管如此，各国政府对干细胞研究的投入和积极性，以及所存在的干细胞临床实验都给从事干细胞研究人员很大鼓励。相信在不久的将来，干细胞临床应用的种种问题会在科技的发展下逐步解决。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议