细胞重编程

在最新一期Science杂志评出的2008年十大科学进展(Breakthrough of the year)中细胞重编程被评为第一位。这项研究几乎在一夜之间开启了一个生物学的新的领域,它有希望成就挽救生命的医学上的进步。
细胞重编程(Reprogramming Cells)指的是分化的细胞在特定的条件下被逆转后恢复到全能性状态,或者形成胚胎干细胞系,或者进一步发育成一个新的个体的过程。
通过插入回拨细胞发育时钟的基因,研究人员正在深入了解疾病和研究细胞如何决定其命运的生物学。
今年,科学家们实现了一个长期寻求的细胞炼金术壮举。他们从不同疾病的患者身上提取皮肤细胞,将其再编程为干细胞。改造后的干细胞在实验室里生长并分裂,为研究人员研究构成疾病基础的细胞过程提供了新工具。这项成就也可能是用患者自身细胞疾病的漫长征途中的重要一步。
这项成就依据的一项基因技术是两年前发表的、最初被用于小鼠试验,科学家们用该技术彻
底消除细胞的发育“记忆”,使其回到原始胚胎状态、然后重新生长成不同的细胞。2008年,研究人员在细胞再编程方面取得了又一个里程碑式的进展。在用活鼠做的一项漂亮的研究中,他们让细胞直接从一种成熟细胞变成另一种,打破了细胞单向发育的规则。调整细胞使其具有新身份的上述进展和其它一些进展,把细胞再编程这个现在蓬勃发展的领域推到了《科学》2008年十大科学进展之首。
本年度的科学进展在很大程度上起到了消除人们对三年前爆发的一个重大丑闻记忆的作用。三年前,韩国科学家虚假地宣称,他们用体细胞核转移技术、从各种疾病(如I型糖尿病、脊髓损伤和先天性免疫缺陷症)患者身上造出了新的干细胞。体细胞核转移技术曾被用来克隆多利羊。这个事件使该领域遭到了严重挫折;那时候看来,为患者量身定做干细胞似乎遥不可及。
今年在该领域取得的新进展建立在以前两项突破的基础之上。1998年11月,威斯康辛州的科学家们宣布他们培育出了人体胚胎干(hES)细胞,这种细胞有潜力在体内发育成任何细胞类型。胚胎干细胞的这种多能性(pluripotency)为发育生物学和医学研究提供了很多可能的应用,但也带来一些问题。因为提取干细胞通常会毁坏胚胎,因此这项研究引发了
生物伦理的激烈讨论。包括美国在内的很多国家都颁布了政治决策限制科学家对人体胚胎干细胞的研究。
2006年,日本研究人员报告说他们发现了一个能避开人体胚胎干细胞实际与伦理问题的可能方法。他们将4个基因导入在培养皿中生长的小鼠尾部细胞,得到了外表和作用与胚胎干细胞极其相似的新细胞。他们把这些新细胞称作诱导多能干(iPS)细胞。去年,这个日本研究小组和两个美国研究小组将把细胞再编程技术应用到了人体细胞上,被选为《科学》2007年十大科学进展第二名。这一成果为新研究打开了大门。
细胞:量身定做
近十年来,研究干细胞的生物学家一直在寻一种方法,用患有难以研究的疾病的患者身上的细胞制造长期生存的细胞系。(大多数成熟细胞在培养皿中不能成活,所以直接从患者身上提取用于研究的细胞无法成行。)今年,有两个研究小组实现了这个目标。其中一组从一位82岁的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(又称路格里克氏病,是一种退化性疾病,袭击运动神经元,造成逐渐瘫痪)女患者身上提取了皮肤细胞,然后制造出了细胞系。科学家们然后引导iPS细胞形成了两种最受这种病影响的细胞:神经元和神经胶质。
仅一周后,另一组报告说他们为10种疾病(见表格)的患者量身培养了iPS细胞系,包括肌肉萎缩症、I型糖尿病、唐氏综合症。这10种病中很多都很难、甚至不可能用动物模型进行研究;而再编程的细胞为科学家们研究疾病的分子基础提供了新工具。这些细胞也许还将对候选药物的筛选有所帮助。最终,这些技术也许可以让科学家们在培养皿中修正基因缺陷,然后用修复了的自身细胞为患者。
马力宏
 Diseases With Patient-Specific iPS Cell Lines
 已有为患者量身培养的iPS细胞系的疾病
 Amyotrophic Lateral Sclerosis (Lou Gehrig’s disease)
 肌萎缩性脊髓侧索硬化症(路格里克氏病)
 ADA-SCID
 腺苷脱氨酶严重复合型免疫缺乏症
 Gaucher disease type III
 III型戈谢病
 Duchenne muscular dystrophy
 杜兴氏肌肉萎缩症ips细胞
 Becker muscular dystrophy
 贝克肌肉萎缩症
 Down syndrome
 唐氏综合症
 Parkinson’s disease
 帕金森病
 Juvenile diabetes mellitus
《80后》
 青少年糖尿病
 Swachman-Bodian-Diamond syndrome
 舒-戴二氏综合症
 Huntingtondisease
对时网
 亨廷顿舞蹈病
 Lesch-Nyhan syndrome (carrier)
婆罗多舞
 莱施-奈恩二氏综合症(携带者)
今年发表的另一篇文章提出,再编程的出路并不一定要回到胚胎状态,而可以让细胞直接变成另一种新的成熟细胞。美国研究人员用小鼠做实验,把成熟的胰腺细胞(又称外分泌细胞)再编程为胰岛β细胞,这种被I型糖尿病破坏的细胞在胰腺中产生胰岛素。该研究小组把三种病毒的混合剂注入成年鼠的胰腺内。这三种病毒主要感染外分泌细胞,每个病毒携带有一种已知在β细胞发育过程中起作用的基因。几天内,小鼠体内形成了能制造胰岛素的细胞,这种细胞的外表和作用可与真的β细胞媲美。
这个研究结果出人意料,因为在生物体内,分化了的细胞几乎从来不改变发展方向,比如从肌细胞变成肺细胞。然而,这种细胞的直接再编程对某些疾病来说,也许比采用多能干细胞更简单、更安全。这项技术也许能使科学家们加快在实验室培养所需细胞类型,用确定的因子把培养的一种细胞变成另一种。
需要:更多突破
尽管2008年研究人员取得了令人印象深刻的进展,要把细胞再编程用于疾病还需要更多一些突破。为了使细胞再编程足够安全、能用于细胞疗法,研究人员必须到一种高效、可靠的方法来引发细胞再编程。他们还要确切地搞清楚这个过程是如何进行的。尽管
几十个实验室已经采用了这一技术,再编程过的细胞内部到底发生了什么仍然是个谜,似乎一些偶然事件的组合决定了哪些少数细胞最终会被再编程。目前一个主要理论认为:某些再编程因子首先帮助松动细胞核内的DNA,使重新激活关闭的基因变得更容易。随后,其它因子帮助引发一个给细胞新身份的蛋白信号级联发生。
最初的再编程方法靠病毒把再编程基因插入受感染细胞的基因组,从而永久地改变其DNA。科学家们对这种方法比较担心,原因有几个。第一,插入的基因可能会打断现有的基因,例如防癌基因,导致细胞容易形成肿瘤。尽管插入的基因似乎在再编程结束后自动关闭、让细胞自身的基因接管,科学家们仍然担心插入的基因会再激活或者对细胞产生其它微妙的影响。
由于这个原因,世界各地的实验室都在寻其它方法来引发细胞再编程。今年科学家们取得了迅速进展。有几个研究小组发现可以用化学品代替某些插入基因。另一个小组发现至少在小鼠细胞上也可以用腺病毒做载体。腺病毒是导致常见感冒的一种病毒,并不将自己插入基因组。腺病毒足够长时间地表达插入的基因,将细胞再编程,但是随着细胞分裂,病毒被稀释到检测不到的水平,使再编程后的细胞内原来的基因组保持不变。日本的研究
人员揭示名为质粒的DNA环状体也可以将所需基因载入细胞。但是,以上这些可选方案都远远没有最初的方法效率高,而且大多数都还没有用人体细胞试验成功过,因为人体细胞比小鼠细胞更难再编程。
要使细胞再编程有用,还须提高其效率。在大多数实验中,1万个细胞中能被成功再编程的细胞少于1个。不过,今年美国两个研究小组发现一种叫做角质细胞的皮肤细胞特别容易再编程,这对该研究领域似乎是个福音。研究人员能把大约1%的角质细胞再编程,整个过程只要10天,而其它细胞则需要好几个星期。毛囊是角质细胞的一个丰富来源,加里福利亚州和西班牙的研究人员宣布说他们从人头皮上拔下的一根头发的细胞中获得了个性化的细胞系。从头发获得细胞比比切下一块皮肤要容易得多。
最后,细胞再编程需要更好的质量控制。今年,一个美国研究小组设法到了一种极妙的方法,让科学家们可以在控制更严格的条件下研究细胞再编程的过程。他们制造了细胞,其中的再编程基因可以通过加入抗生素强力霉素来启动。然后,他们用再编程过的细胞生成基因完全一致的“第二代”iPS细胞,每个都含有相同的病毒插入体。这些细胞将允许科学家们可以第一次在标准化条件下研究再编程的过程,也应该会有助于揭示能让成熟细胞在单向发育道路上到出口的生物化学过程。
但是,仅仅对再编程有全面了解还不够。发现人体胚胎干细胞10年后,科学家们仍然在将那些引导多能细胞成为成熟组织的步骤标准化。这个问题很关键,因为用于的多能细胞如果出轨,可能会引发危险的肿瘤。尽管科学家们可以在培养皿中轻易地促使多能细胞变成跳动的心脏细胞,但是还没有人能到完美的方法使这些细胞融入人体组织并替代或修复患病细胞。但是研究人员在发现的高速路上进展迅速,比很多人预料的或是敢于希望的还要快。
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