王锐，张贝贝，杨精，卓雪
(黑龙江中医药大学，哈尔滨150040 )
摘要：随着药物制剂研究的不断发展，安全可控的经皮给药方式在临床应用中发挥着越来越重要的作用。与 传统的口服和皮肤注射途径给药相比，经皮给药作为种非侵人性给药非常具有吸引力。通过查阅相关文献，文 章从现阶段经皮给药系统中纳米载体促渗、中药挥发油促渗、物理方法促渗3个方面进行归纳总结，分析丫目前
经皮给药存在的问题并进行了展望，以期为后续经皮给药系统的相关研究提供借鉴和参考。
关键词：经皮给药系统；纳米载体促渗；中药挥发油促渗；物理方法促渗
基金资助：国家自然科学基金项目（N o.81473359，N〇.82074271)，黑龙江省自然科学基金项B(N o.
H201472 )
Advances in research progress on promoting penetration methods of
transdermal drug delivery system
应用生态学报
W A N G R u i，Z H A N G B e i-b e i，Y A N G J i n g，Z H U O X u e-q u n
(Heilongjiang University of Chinese Medicine. Harbin 150040, China )
Abstract: with the continuous development of pharmaceutical preparation research, safe and controllable transdermal administration is playing an increasingly important role in clinical applications. C o m p a r e d with traditional oral and skin injection
routes, transdermal administration i s very attractive as a non-invasive administration. B y consulting related literature, this article summarizes the current promoting penetration of nano-carriers, volatile oil of traditional Chinese medicine, and physical methods
in the current transdermal drug delivery system. T h e current problems of transdermal drug delivery are analyzed and prospected,
in order to provide reference for the follow-up related research of transdermal drug delivery system.
K e y w o r d s* Transdermal drug delivery system; Nanocarrier promoting penetration; Chinese medicine volatile oil promoting penetration; Physical method promoting penetration
Funding：National Natural Science Foundation of China (No.81473359, N〇.82074271), Natural Science Foundation of Heilongjiang Province (N〇.H201472)
经皮给药系统（丨ran.s<_lermal drug(丨elivery system,T D D S)指 药物经皮肤吸收进人人体血液循环并达到有效的血药浓度，实 现疾病或预防的一类制剂1"。经皮给药具有避免肝首过效 应、血药浓度更加平稳、安全性高等诸多优势，但皮肤致密的 角质层结构的存在，使大部分药物不能被吸收进人体循环，生 物利用度达不到临床需要，因此，如何改善药物的经皮渗透是 研究开发经皮给药制剂的关键和难点。
近年来，化学促渗方法和物理技术促进药物的经皮吸收受 到越来越多人的关注，可通过提高药物的溶解度、扩散系数来 提高药物的经皮渗透，但是也存在一些问题，如化学促渗剂用 量不当易产生不良反应=中药挥发油是一大类重要的透皮吸收 促进剂.具有促渗作用强、安全性高和药效协同等作用；纳米 载体促渗力强、稳定性好，是一种很好的T D D S，有很大的开发潜力，文章综述了近年来经皮给药促进药物透皮吸收的一些方 法并为后续经皮给药制剂的开发与应用提供参考
纳米载体的促渗作用
I.微乳微乳是由水相、油相、乳化剂及辅助乳化剂按适 当的比例制成的粒径范围为l〇~l〇〇m n的胶体分散体系，微乳可 以增大脂溶性及水溶物的溶解度，从而提高载药量，使透 皮吸收两侧的药物浓度梯度增大，有利于被动扩散
T hakkar P j等121对双氯芬酸钠油包水（w/o)型微^_透皮机制 进行研究，他们先将不同量的双氯芬酸钠溶T•微乳的油相或水 相，然后进行体外透皮实验，结果显示，随着药物含B的增加. 24h内微乳积累的渗透量也增加：Yuan J等131通过制备利多卡因 连接剂微乳，研究了表面活性剂对药物透皮吸收的影响，结果发 现水包油（〇/«•)型连接剂微乳表面活性剂浓度的增加会使利多
通信作者：杨婧.黑龙江省哈尔滨市香坊区和平路24号黑龙江中医药大学基础医学院，邮编：150040.电话：0451-******** E-mail ：*******************
卡因在微乳中的溶解度增加，而w /〇型连接剂微乳表面活性剂浓 度的增加会使微乳-皮肤间的分配系数增加，溶解度和分配系数 的增加部会使利多卡因在皮肤中的浓度增加.从而增加透皮吸 收：Fomul S A 等141制备丫双氣芬酸吡咯烧乙醇盐微乳进行体外透 皮实验，结果S .示制备的微乳比双氯芬酸吡咯烷乙醇盐凝胶有 更好的透皮效果，而且有更好的抑制小鼠足趾肿胀的作用
作为新型给药载体，微乳不m 可以增加难溶物的溶解 度、提高生物利iH 度，而且可以降低药物毒性、刺激性和不良 反应，似也有一些问题尚未解决，如：微乳属于液体制剂，黏度 小，无法定量给药，研究人员为f 解决这些问题.多将其制成微 乳凝胶，但微乳凝胶透皮的可行性还有待芩察
2.
醇质体醇质体是由磷脂、高比例乙醇和水组成的新型
脂质体，和脂质体相比，醇质体更容易帮助药物克服皮肤角质层 的屏障作用，从而达到皮肤的更深M 或者接进人体液循环,，
费雅蓉等|51利用乙醇-P H 梯度主动载药法制备了延胡索乙 素醇质体，以脂质体和酊剂作为参比，采W F m n z 扩散池考察制 剂的离体皮肤渗透特性，结果ffi 示延胡索乙素醇质体24h 的单位 面积皮肤累积渗透药物量为（2 306.4±592.3) jjLg/cm 2，参比制 剂脂质体的皮肤累积渗透药物1为（2 434.2±564.4) jig /rm 2， 二者差异无统计学意义，但约为酊剂[(633.丨±2丨8.0)(1以<.11121 的4倍（p <〇.〇5)
樊建峰等161检测r 卢立康唑醇质体.脂质体，
软膏、45%水醇溶液经大鼠皮肤的48h 药物渗透累积f t 、药物滞 留量及透皮速率，比较不同制剂的透
皮性差异，结果显示卢立 康唑24h 单位面枳累积透皮量醇质体优于其他剂型（P <0.05);
48h 单位面积累枳透皮M ：醇质体.软宵>脂质体.45%水醇溶
液（P >0.05)；透皮速率大小顺序为：醇质体>软膏>45%水醇溶 液>脂质体（P <〇.〇5)；卢立康唑药物滞留蟥顺序为：醇质体，软 膏>脂质体>45%水醇溶液（P <0.05),
很多大分子药物透过皮肤角质层的能力很弱，还有部分药 物要进人到血液循环.这就使皮肤病变部位的药物浓度远达不 到有效剂量，如果将药物制成醇质体，就可以提高药物在皮肤的 滞留量，从而提高疗效但是目前关于醇质体的很多研究还只是 停留在简单的制备丁_艺、透皮吸收等实验阶段，而关于醇质体处 方组成及比例对其理化性质和透皮吸收效果的影响报道较少， 而且缺乏有关醇质体皮肤滞留的动态研究和透皮吸收机制的 研究。今后应考虑从这几方面人于.，加强有关醇质体的研究。
3.
醇传递体醇传递体是由磷脂.乙醇、水和表面活性剂 或渗透增强剂组成的新型脂质体，它是在传递体和醇质体基础 上开发的新型•與泡载体，具有2种载体的优点。
G arg V 等171制备了吡罗昔康醇传递体，并将其进一步制成
张志琴凝胶，得到吡罗f t 康醇传递体凝胶，与脂质体、醇质体和传递 体凝胶比较，药物渗透W：和皮肤滞留M 更高，并且能延长药物 的释放.A W u lb aq i I M 等|S |将醉传递体凝胶作为秋水仙碱经皮 给药的载体，结果发现与非醇质体凝胶比较，秋水仙碱醇传递
体凝胶可以S 箸增强药物的经皮渗透，而且经过优化的秋水仙 碱醇传递体凝胶稳定性增加
醇传递体可通过改变表面活性剂或渗透促进剂的f t 、乙醇 的量来改变醇传递体的性质及渗透能力.而且发现将醇传递 体纳入凝胶等合适的载体后，可以增加其在作川部位的滞留时 间，从而获得更好的透皮促渗效果及疗效然而醇传递体在临 床应用时也会存在一些问题，如：醇传递体含有酒精.酒精对 皮肤有刺激性，所以醇传递体的应用要进行严格的控制，未来 的研究重点是如何控制药物在体内的释放和安全性，以获得更 好的效果.
中药挥发油的透皮促渗作用
透皮吸收促进剂是指能够增加药物透皮速度或药物透皮
量的物质，是目前改善药物经皮吸收最常见的一种手段，其中 中药挥发油是一大类重要的透皮吸收促进剂，与现有的氮酮、 二甲亚砜等促渗剂相比，对皮肤刺激小，而且还有一定的疗效， 能够与透皮吸收的药物产生协同作用|91。
兰颐11(择了角质形成细胞H aC aT 和真皮成纤维细胞CCC-
E S
F -1测定花椒、薄荷挥发油对皮肤细胞的细胞毒性，实验结
果显示，与常用的化学促透剂氮酮比较，花椒、薄荷挥发油未 显著改变大鼠皮肤组织形态学.对皮肤的刺激性和皮肤细胞 毒性更低，安全性更高同时，挥发油还能起到一定的效 果。李琴等〜在含药基质中加入了不同质量分数的挥发油，制 备出马钱子总碱贴剂，考察不同质量分数的干姜油、丁油、 荜澄茄油对马钱子总碱贴剂透皮效果的影响.进行体外裸鼠皮 的透皮实验，结果显示，10%十姜油、7%丁香油和5%荜澄茄油 促渗效果最好；12h 内，10%干姜油促渗剂对马钱子总碱累积渗 透量最高，促渗作用最强，5%荜澄茄油促渗剂对马钱子总碱积 累渗透量最低吴彦等1121研究了不同含量冰片、薄荷脑以及氮 酮对接骨乳膏体外透皮吸收的影响，实验模型为SD 大鼠的背部 皮肤，利用分光光度法每隔21i 测定接收池中总阐含f t ，结果 表明，随着冰片、薄荷脑及氮酮含量的增加，单位时间通过单位 面积皮肤的药物量增加；添加〇.36g 冰片和0.0知薄荷脑的接骨 乳膏的透皮吸收能力稍强于添加4%氮酮接骨乳膏的透皮吸收 能力；随着冰片和薄荷脑含量的增加.渗透量逐渐增加，其中 较佳促透皮吸收的剂M 配比为：冰片〇.36g ，薄荷油0.04g 这表 明，在接骨乳膏中加入一定比例的冰片和薄荷脑可以起到协同
黑箱法
作用，进一步加大透皮渗透作用，增加接骨乳奔透皮吸收的释
药量，提高了药物生物利用度
中药挥发油作为透皮吸收促进剂，虽然性质优良，似是中 药挥发油自身溶解性和稳定性差，所以近年来研究的热点之一 就是采用一定的技术兼顾中药挥发油的促渗效果和稳定性
物理方法的透皮促渗作用
1.微针微针是一种以硅或二氧化硅、聚合物、金属等作
为材料制备的微米大小的针.是可以同时起到皮下注射针和
透皮贴片作用的装置|l31。K w h h a N S等1141将聚乙二醇二丙烯酸 酯，六甲基磷酰三胺、丙基三甲氧基硅烷作为微针的基质材 料，制备含50叫罗丹明B的微针，对照组为同种浓度的罗丹明B 丙二醇溶液，利用扩散池进行鼠皮的体外渗透试验，利用酶标 准仪检测罗丹明B的荧光强度，结果微针组与对照组比较，渗透 量增加了3.89倍，稳态通量增加了4.35倍，这说明微计增加了罗 丹明B的经皮渗透Kusam ori K等1151通过对包裹干扰素a的微针 的研究发现，30m in内体外干扰素a释放量达到80%, 4h完全释 放；微针组与皮下注射组的生物利别度（1^03¥3丨131)出|；1>,8."\)、最大血浆药物浓度和达最大血浆药物浓度的时间几乎相同，每周3次，连续5周后抗肿瘤效应也与皮下注射组相似；Dang
ol M等1161观察了含0.75%辣椒碱的透明质酸/聚乙烯吡咯烷 酮（I: 1)共聚物制成的可溶性微针对类风湿关节炎模塑小鼠的 抗炎效果，结果发现BA达到（95±1) %，每周3次，连续6 周，对模型小鼠有良好的效果
微针技术有助于药物在不触及神经的情况下渗透进人体 循环，在突破皮肤屏障的同时极大地减轻患者给药时的痛苦，近几年，微针技术在促进药物透皮吸收领域中的应用越来越广 泛，并且取得了一定的突破，微针在胰岛素给药和局部麻醉中的 研究已进人临床试验阶段，在疫苗接种和蛋白质给药方面已有 上市产品=然而微针技术仍有一些问题需要解决：①空心微针 是否会发生堵塞；②微针针体的形状、长度、针壁厚度等对透 皮吸收的影响；③微针是否能滞留在皮肤里以及滞留的时间长 短等。
2.离子导人离子导人是在外部施加小电位差，促进药物 离子穿过皮肤屏障进入组织和体液循环，从而疾病的一项 既安全简便又是非人侵性的给药方式。杜丽娜等1171观察了离子 导人对5-竣基焚光素（5-rarh o x y fh io rescein, 5-C F)在皮肤中分 布的影响.结果发现.在被动扩散时，5-C F仅在角质层中分布，应用离子导人8h后，角质层细胞通透性增加.5-C F在皮肤各层 均有分布。陈浩雄等|1K1将对照组单膝骨性关节炎患者以直流电 进行常规，组患者进行牛膝醇提物离子导人，结 果显示，后两组患者的疼痛视觉模拟评分、骨关节炎指数 与前比较均显著下降（P<〇.〇5)，但组方案能更有效 的减轻患者的疼痛并改善关节的活动功能：郝静等111)1将玻璃体 积血患者分为对照组和观察组，对照组患者给予血栓通注射液 和血拴通胶囊，观察组患者在对照组的基础
上加用丹 参注射液离子导人，结果显示，现察组的治愈率和总有效 率均高于对照组，
离子导人促渗是一种安全、简便的给药技术，适用T癌症 和糖尿病等慢性疾病，同时对皮肤癌，银屑病等常规疗法 难以治愈的皮肤疾病有效，而且中药离子导人疗法能最大限度 的提高药物浓度，促进药物的经皮吸收，尽管如此，临床上仍 会存在一些问题：①不同的疾病所需设定的温度及电流强度没有相同的标准；②产生药效的中药成分无法精确的测出，渗透
效果差。未来研究人员的主要挑战是明确导人体内发挥作用的
主要成分及其作用机制
3.电致孔技术电致孔技术是一种在皮肤上施加一个电脉冲，引起脂质双分子层结构的瞬时扰动而产生一个亲水性
孔道，药物经过孔道进入皮肤而被吸收的技术：陈新等|M|将
痛风性关节炎患者分为对照组A、对照组B和组，对照组A
给予0.9%氯化钠溶液电致孔透皮给药；对照组B空腹口服秋水
仙碱；组采用正清风痛宁注射液电致孔经皮导人；结果显 示，对照组A、B与组的总有效率分别为66.67%、93.33%、90.00%，组疗效显著高于对照组A(P<0.05)；不良反应的
发生率分别为〇、43.34%、3.33%，组的不良反应发生率显
著低于对照组B(P<0.05>。王芳1211研究显示，膝关节处电致孔
透皮给药正清风痛宁注射液能较好的缓解痛丨4性关节炎患者膝
关节症状」E r i k s_?等1221研究发现，DNA疫苗（前列腺特异性
抗原编码前列腺癌）可通过电致孔技术经皮给药，观察到
对前列腺癌生化复发的患者具有良好的效果史雪红等使用
一种可产生瞬态高压脉冲、使皮肤产生电穿孔的新型药物促渗 器，在不同参数的脉冲下使穿心莲提取物透过小卩-丨鼠和家兔的
离体皮肤，结果示，这种通过高压脉冲使皮肤产生孔道的方
法使穿心莲提取物的枳累渗透f t大于被动扩散的积累渗透量：电致孔促渗技术具有可以严格控制经皮
渗透速率、高效、
实现生物大分子药物的程序化给药等优点，对于采被动扩散
和离子导人法无法实现透皮给药的药物，具有很大的潜力，但
也会存在安全性问题，例如皮肤红肿、发热、灼伤等，而且药物
的经皮渗透量有待提高。
4.超声波超声波导人是指在超声波的作用下药物穿过皮肤进人组织和血液循环的一种技术，该法具有在短时间内
即可增加药物的透皮吸收的特点：万荣等1241将和阿米
卡星混合液利用超卢波导人肿大淋巴结.使局部达到较高的
血药浓度，结果a示，经超声导人的效果明®高于单纯
的抗结核或联合局部注射以及外科手术等传统方法
(P<0.05)孙芳等1251将原发性肝癌患者分为对照组和组，
对照组以肝动脉化疗栓塞术，组在对照组的基础
上在术后给予扶正抑瘤方超卢导人，结果显示，与对照组
比较，组患者的临床总改善率明®提高
低频超声经皮促渗具有无创性、安全性高等优势，现已广
泛应用于临床；虽然S前超声基因多限于皮肤遗传性疾 病，但近期内科领域有希望取得突破，今后的重点研究方向是
加强系统的安全性以及对空化作用机制的研究、改善装置设计
的缺陷。
小结
0前，许多口服给药生物利用度低或者其他给药方式存在
友商网在线会计严重不良反应的药物通过经皮给药途径取得了较好的疗效，
•2858 •中华中医药杂志(原中国医药学报)2021年5月第36卷第5期CJTCMP，May2021, Vol.36, No.5
但是对于大多数药物，增加药物的经皮吸收仍是经皮制剂开 发的难点。近几年，随着经皮给药研究的深入，经皮制剂的促 透方法取得了很大的进步，微乳给药可以降低口服给药对胃肠 道的刺激及对肝、肾等器官的不良反应，但要注意体系中表面 活性剂和助表面活性剂的选择及浓度；醇质体和醇传递体在 制备过程中要关注乙醇的用量；物理方法可以更好的突破皮肤 的屏障作用，促进药物的经皮渗透，但是这些物理技术各有优 缺点和适用性，对于不同理化性质的药物，促渗效果也不同，虽然两种或多种物理技术的联用可以大大提高药物的经皮渗 透，但是对T它们联用时的协同作用机制还不明确，而且制作 工艺复杂、成本高；中药挥发油是一类性质优良的透皮吸收促 进剂，但是在应用时要注意挥发油的稳定性及其损失问题，可 以用环糊精包合挥发油改善挥发油的不稳定性和溶解度，还应 关注不同种挥发油的联用对药物的促渗效果笔者认为今后应加强对中药成分的促渗机制、促渗技术联用及其作用机制 的深入研究，以期为现代中药经皮给药制剂的研究及开发应用 扩宽视野
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(收稿日期：2019年丨丨月丨1日）
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