中国继续教育联合学院合成化学，2021, 29(1), 36 -42
Chin. J. Syn. Chem. 2021, 29(1), 36 -42
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•快递论文’
新型/1一肉桂酸杂合体的设计、合成及黄［吟氧化酶抑制活性
陈 赛1,2，李洪雷2，刘 娟2，李 飞1 *
收稿日期：2020-09-10 ；修订日期：2020-10-10
基金项目：南京医科大学科技发展基金资助项目(NMUB2019272 )；南京医科大学康达学院科研基金资助项目 (KD2019KYJJZD002, KD2020KYJJZD002)
第一作者简介：陈赛(1992 -)，男，汉族，江苏宿迁人，硕士研究生，主要从事抗痛风药物研究％ E-mail : chensai45@ njmu. cdu. cn
通信联系人：李飞，教授，博士生导师，E-mail : kldlf@ njmu. cdu. cn
(1.南京医科大学药学院，江苏南京211166 ； 2.南京医科大学康达学院，江苏连云港222000)
摘要：以乙酰乙酸乙酯和苯甲醛为原料，经5步反应得到14个2-取代肉桂酰胺基甲-甲基廛％硫-竣酸化合物，其 结构经1H 碘MR ,13CNMR 和MS 确证。经初步体外黄瞟吟氧化酶抑制活性评价，化合物51表现出对黄瞟吟氧化
酶有一定的抑制作用，抑制率为64. 91% %
关 键词：痛风；高尿酸血症；黄瞟吟氧化酶；廛％环；肉桂酸；合成
中图分类号：0625.52； 0626 文献标志码：A DOI ： 10. 15952/j. cnki. cjsc. 1005-1511.20241
Design , Synthesit and Bioactivity Evaluation of New Thiazole -
Cinnamic Acid Hybride at Xanthine Oxidase Inhiditore
CHEN Sai 1，2, LI Hong-lei 2, LIU Juan 2, LI Feb *
( 1 .SchooeooPhaamacy , NansongMedocaeUnoeeasoiy , Nansong211166 , Chona ；
2. Kangda Colleae , Nanjing Medical University , Lianyungang 222000, China )
trusAbstract : FouOeen 2-substituted cinnamibo-4 -methylthiazoie-5 -carboxylic acid compounds were ob-
泰坦尼克船长再现
iaon5d ihaough 5 sipsaacioon byusong5ihyeac5ioac5iai and b5nzaed5hyd5asaaw maiaoaes.Th5 stoicturas were characteOzed by 1H 氯MR, 13C-NMR and MS. After preliminary evaluation of xxnthino
oxidaso inhibitoo activita in vitro , compound d showed a certain inhibitoo —- on xanthinx oxidaso ,
and iheonhoboioon aaiewas64.91%.
Keywordt : gout ； hyperuOcemia ； xxnthino oxidaso ； thiazoix ； cinnamic acid ； synthesis 痛风是由于长期体内尿酸过多导致的尿酸单
钠晶体在关节沉积引起关节发炎的疾病［1］%高 尿酸血症是导致痛风的主要因素，据不完全统计,
全世界高尿酸血症患者中大约有5 % -12 %的 病人会转化为痛风患者⑵％并且随着经济社会
的发展，痛风的发病率也在逐渐上升，而且发病年
龄正在趋于年轻化［3］。当关节处尿酸长时间处 于高水平后，尿酸会不断堆积，形成结晶，导致关
节反复发炎疼痛甚至畸形％除此之外，高尿酸血
症还和代谢紊乱⑷、糖尿病［5］、慢性心力衰竭［6］、
高血压、心血管疾病肾疾病［8］、动脉粥样硬
化⑼、痴呆［10］等有关％
目前上市的高尿酸血症的药物只有两
类，一类是：促进尿酸排泄的药，如：苯漠马隆、丙
磺舒等；另一类是抑制尿酸生成药，如别瞟醇，非 布司他，托比司他等(Chao 1)%目前对于非布司
他结构修饰的方法主要有3类：第一类是将五元
环变成其他五元杂环如毗％、咪％、$吩、三 氮％等⑴-12* ；第二类是将五元$%环变成其他六
元杂环如毗q 、嚏q 等［13-14］；第三类是增加苯环
第1期陈赛等：新型廛％-肉桂酸杂合体的设计、合成及黄瞟吟氧化酶抑制活性—37—
Febuxostat Ferulic Acid
Chart1
环之间的连酰胺键、醞键连接，如化合物（1~3）等）15乙7*（Chaw2结合非布的
［18］以及现有对非布结构的方法，其个嗟％环，位引入氨基同样酸血症的酸类［19］结构形成酰胺结构得到目标化合物（Schema1）%
1实验部分
1.1仪器和试剂
WRR型熔点仪；Bruker ARX-300型核磁共振仪（DMSO-6为,TMS为内标）;Agilent-1100质谱仪;N4S紫外可见分光光％
氧化酶（西格德）；其余所用试剂均为分析纯％
1.2合成
（1）1的合成［20］
E氯代丁二酰亚胺1.78g（10mmol）和对酸10mg溶解于30mL%在冰浴下，酰酸乙酯1.g（10mmol），反应0.5h（TLC检测）％反应完成后，浓缩，得白,100mL石油（萃取，过滤，得无黏稠
1.7a，81%%
（2）2的合成［21］
2二酰乙酸乙酯2.09g（10mmol）
和
—38—合成化学Vol.29,2021
硫服0.76a"10mmol)溶解于15.4mL水中,55 C反应4h"TLC检测)。反应结束后，加水，氨水调节pH析出，过,，得白固体 1.7g，收率90%,m.p.170-173C；1H NMR"500MHz,DMSON6)8：7.71"s,NH2), 4.14"dd,5=5.0Hz,10.0Hz,2H), 2.85"s, 3H), 1.22"r,5=5.0Hz,10.0Hz,3H)。
"3)3a~3n的合成通法[22]
称取取代苯甲醛10mmol和丙二酸3-12g "30mmol)溶解于6mL E,E-二甲基甲酰胺和1 -L毗q的混合，90C反应4h"TLC检测)。反应结束后，加水15-L，浓盐酸调节pH到1,0C白析出，过滤，冷水洗涤次，，得目标产物，60%-83%o
"4)4a~4n的合成通法皿
称取取代肉桂酸1mmol和2-氨基甲-甲基$ %取硫酸乙酯0.186/"1mmol)溶解于10mL毗q中，冰浴下加入三氯氧磷0.5mL后继续搅拌30min，复，继续反应5h"TLC检测)。反应结束后，800mL冰水，待冰完全融化后，过滤，得目标产物，收率为20%-50%%
"5)5a~5n的合成通法[17]
2-取代肉桂酰胺基甲-甲基$%取-竣酸酯0.2mmoe解6mL混合(乙醇/水=2/1,8/8)，加入氢氧化钠0.16/"4 mmol),55C反应2h"TLC检测)%反应结束后，除，萃，水过滤, 1M的盐酸调节pH4，析出，过，即得目标产物％
任务调度
3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺基甲-甲基$%N-竣酸"5a)：棕固体，收率77%,m.p.255~258 C；1H NMR"500MHz,DMSON6)8：12.4(bo, COOH),7.71"d,5=15.7Hz,1H), 6.99"s, 2H),6.86"d,5=15.8Hz,1H),3.84"s,6H), 3.2"s,3H), 3.46"bo,NH), 2.55"s,3H)；13C NMR"125MHz,DMSON6)8：164.33, 164.11,159.2,156.06,153.59,143.8, 140.07,130.20,118.86,116.11,106.08, 60.62,56.41,17.41；MS"ESI))/z：379.1 /[M+H]+}o
肉桂酰胺基甲-甲基$%三-竣酸"5b)：棕固体，收率37%,m.p.253-256C；1H NMR "500MHz,DMSON6)8：12.38"bo,COOH), 7.78"d,5=15.8Hz,1H),7.65"dd,5=7.5 Hz, 1.9Hz,2H),7.50-7.45"m,3H), 6.90 "d,5=15.9Hz,1H),3.40"bo,NH),2.56"s, 3H)；13C NMR"125MHz,DMSON6)8：164.24, 164.11,159.74,156.04,143.68,134.61
,
第1期陈赛等：新型廛％-肉桂酸杂合体的设计、合成及黄瞟吟氧化酶抑制活性—39—
131.01,129.57,128.57,119.54,116.19, 17.41；MS"ESI))/z：289.1/[M+H]h0。
2乙肖基肉桂酰胺基甲-甲基乙-竣酸(5c)：棕固体，收率69%,m.p.261-263d；1H NMR (500MHz,DMSOT6)8：12.82(brs,COOH), 8.12(d,5=10.0Hz,1H),&05(d,5=15.7 Hz,1H),7.85(m,1H),7.80(d,5=5.0Hz, 1H),7.71(m,1H),6-86(d,5=15.6Hz,1H), 3.44(brs,NH), 2.56(s,3H)；13C NMR(125 MHz,DMSOT6)8：164.05,163.54,159.51, 156.03,148.73,138.98,134.61,131.48, 130.10,129.44,125.35,124.08,116.49, 17.39；MS(ESI))/z：334.0/[M+H]+0。
3,4-二氯肉桂酰胺基甲-甲基乙-竣酸(5d)：棕固体，收率50%,m.p.252-257d；1H NMR(500MHz,DMSOT6)8：12.67(brs, COOH),7.93(d,5=5.0Hz,1H),7.77(s, 1H),7.5-7.2(m,1H),7.64(m,1H),6.93 (d,5=15.9Hz,1H),3.40(brs,NH),2.55(s, 3H)；13C NMR(125MHz,DMSOT6)8：164.06, 163.83,159.57,155.90,140.92,135.49, 133.30,131.1,130.58,128-02,121.6, 119.60,116.44,17.47；MS(ESI))/z：357.0 /[M+H]+0。
4乙肖基肉桂酰胺基甲-甲基乙-竣酸(5e)：棕固体，收率50%,m.p.280-281d；1H NMR(500MHz,DMSOT6)8：12.81(brs, COOH),&31(d,5=8-8Hz,1H),7.91(d,5= 8.9Hz,1H),7.88(d,5=15.9Hz,1H),7.05 (d,5=15.9Hz,1H),3.49(brs,NH),2.56(s, 3H)；13C NMR(125MHz,MHz,DMSOT6)8：164.07,163.65,159.54,156.34,148.55, 141.09,141.04,129.64,124-2,123.66, 116.46,17.40；MS(ESI))/z：334.0/[M+ H]+0。
4-氯肉桂酰胺基甲-甲基乙-竣酸(5f)：棕,61%,m.p.255-258d；1H NMR (500MHz,DMSOT6)8：12.0(brs,COOH), 7.5(d,5=15.8Hz,1H),7.68(d,5=8.5Hz, 2H),7.60(d,5=8.5Hz,2H), 6.91(d,5= 15.9Hz,1H), 3.64(brs,NH), 2.55(s,3H)；13C NMR(126MHz,DMSOT6)8：164.09, 159.67,156.03,143.09,142.36,133.90, 132.57,130.46,124.30,120.34,116.25,17.40；MS(ESI))/z：367.0/[M+H]+0。
4-氯肉桂酰胺基甲-甲基甲-竣酸(5g)：棕,'4%,m.p.264-268d；1H NMR(500MHz,DMSOT6)8：12.69(brs, COOH),7.7(d,5=15.8Hz,1H),7.67(d, 5=8.5Hz,1H),7.54(d,5=8.5Hz,1H), 6.89(d,5=15.9Hz,1H), 3.46(brs,NH), 2.55(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSOT6)8：164.09,164.06,159.68,156.03,142.26, 135.45,133.56,130.25,129.64,120.28, 116.25,17.40；MS(ESI))/z：323.0/[M+ H]+0。
3-氯肉桂酰胺基甲-甲基乙-竣酸(5h)：棕固体，收率63%,m.p.262-264d；1H NMR(500MHz,DMSOT6)8：12.67(brs, COOH),7.86(s,1H),7.5(d,5=15.9Hz, 1H),7.65(t,5=7.5Hz,1H),7.44(t,5=7.5 Hz,1H),6.92(d,5=15.9Hz,1H),3-38(brs, NH),2-56(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO 46)8：164.08,163.92,159.62,156.04, 141.93,137.15,133.44,131.65,131.20, 127.22,122.81,121.20,116.30,17.40；MS (ESI))/z：367.0/:M+H]+0。
3-氯肉桂酰胺基甲-甲基乙-竣酸"5i)：棕固体，收率68%,m.p.260-263 d；1H NMR (500MHz,DMSOT6)8：12.68(brs,COOH), 7.76(d,5=15.9Hz,1H),7.72(-,1H), 7.64-7.60(m,1H),7.53-7.49(m,2H), 6.92(d,5=15.9Hz,1H), 3.40(brs,NH), 2.56(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSOT6)8：164.08,163.94,159.62,156.03,142.00, 136.88,134.25,131.39,130.54,128.33, 126.85,121.22,116.30,17.39；MS(ESI))/z：323.0/:M+H]+0。
2-氯肉桂酰胺基甲-甲基乙-竣酸"5j)：棕固体，收率81%,m.p.254-256d；1H NMR (500MHz,DMSOT6)8：12.8(brs,COOH), 7.98(d,5=15.Hz,1H),7.6-7.4(m, 2H),7.51(t,5=7.5Hz,1H),7.40(td,5=5.0 Hz, 1.5Hz,1H), 6.90(d,5=15.Hz,1H), 3.39(brs,NH), 2.56(s,3H)；13C NMR(125 MHz,DMSOT6)8：164.07,163.3,159.58, 156.04,141.19,134.13,133.87,132.56, 128-98,128.42,125.17,122.4,116.43,
—40—合成化学Vol.29,2021
17.0；MS"ESI))/z：366.9/:M+H]+0。
2-氯肉桂酰胺基甲-甲基$%三-竣酸(5k)：棕固体，收率33%,m.p.254-256C；1H NMR"500MHz,DMSON6)8：12.79"bo, COOH),&02(4,5=15.8Hz,1H),7.78-7.74 "m,1H),7.0-7.57(m,1H),7.50-7.46 (m,1H),6.95(4,5=15.8Hz,1H),3.41(bo, NH),2.56(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO 46)8：164.06,163.80,159.58,156.04, 139.14,138.55,134.28,132.39,130.64, 128.43,128.38,122.66,116.41,17.40；MS (ESI))/z：323.0/[M+H]+0。
4-甲氧基肉桂酰胺基N-甲基甲-竣酸(51)：棕固体，收率42%,m.p.274-277C；1H NMR(500MHz,DMS0N6)8：12.55(bo, COOH),7.3(d,5=15.8Hz,1H),7.61(d, 5=8.8Hz,2H),7.03(d,5=8.8Hz,2H), 6.4(d,5=15.8Hz,1H), 3.82(s,3H), 3.40 (bo,NH), 2.55(s,3H)；13C NMR(125MHz, DMS0N6)8：164.51,164.15,161.0,159.89, 156.05,143.53,130.39,127.21,116.81, 116.02,115.06,55.85,17.41；MS(ESI))/z：319.1/[M+H]+}%胭脂红景天
3-硝基肉桂酰胺基甲-甲基$%三-竣酸(5m)：棕固体，收率65%,m.p.268-271C；1H NMR(500MHz,DMSO乙6)8：12.3(bo, COOH),&48(t,5=1.Hz,1H),&28(dd, 5=10.0Hz, 1.5Hz,1H),&10(d,5=7.5Hz, 1H),7.1(d,5=15.9Hz,1H),7.7(r,5= 8.0Hz,1H),7.07(d,5=15.9Hz,1H), 3.59 (bo,NH), 2.56(s,3H)；13C NMR(125MHz, DMS0N6)8：164.06,163.6,159.53,156.05, 148..7,141.17,
136.44,134.58,131.13, 125.11,122.81,122.42,116.39,17.39；MS (ESI))/z：334.0/[M+H]+0。
2-甲氧基肉桂酰胺基甲硫基$%N-竣酸(5n)：棕固体，收率53%,m.p.271-273C；1H NMR(500MHz,DMSO乙6)8：12.64(bo, COOH),7.93(d,5=15.9Hz,1H),7.58(dd, 5=7.7Hz, 1.5Hz,1H),7.47-7.42(m,1H), 7.13(d,5=8.0Hz,1H),7.04(r,5=7.5Hz, 1H),7.02(d,5=15.2Hz,1H),3.90(s,3H), 3.57(bo,NH), 2.55(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMS0N6)8：164.2,164.12,159.84, 158.62,156.04,138.87,132.52,129.39, 122.96,121.28,120.02,116.09,112.37,
56.15,17.42；MS(ESI))/z：319.1/[M+
H]+0。
2结果与讨论
2.1生物活性
排水沟黄瞟吟可以被黄瞟吟氧化酶催化产生尿酸，而尿酸在295nm处会有紫外吸收，所以通过检查295nm的吸收度值就可以算出尿酸的生成量。25C下，吸取磷酸盐缓冲液3Mi,100#L黄瞟吟氧化酶溶液和50#L溶解在DMSO中的各种待测化合物(100#g/mL)，孵育10min。然后向反应体系中加入配置好的黄瞟吟溶液200#L。最后在292nm处记录吸光值，记录10min，计算单位时间内吸光度的变化[23]%测试结果
如下表：
表1目标化合物的抑制率
Tab ee1D Inhibi iion aaieooiaageicompounds
Comp Inhibiiion L%
5a61.40
5b63.74
5c61.99
5d60.82
5e64.33
5f61.40
5g60.78
5h59.06
5t59.79
5j61.20
5k60.57
d64.91
5m59.93
5n58.64
别瞟醇98.8
2.2分子对接
化合物51与非索布坦在黄瞟吟氧化酶(PDB：1FIQ)对接结果如图1所示：化合物51与非索布坦分子在黄瞟吟氧化酶的疏水口袋作用方向基本一致，但是它们与氨基酸的结合情况有所
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