第１５卷 第１２期２０２０年１２月中国科技论文
ＣＨＩＮＡＳＣＩＥＮＣＥＰＡＰＥＲ
Ｖｏｌ．１５Ｎｏ．１２
Ｄｅｃ．２０２０
３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基）
５，５ 二氧 ６
（华东理工大学化学与分子工程学院，上海２００２３７
）摘 要：到一种安全可靠的合成３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６ 氨基二苯并噻吩方法，对化合物３ （１，４
二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６
eid
氨基二苯并噻吩原有的合成路线进行了优化改进，设计出操作更加简单、毒性较小且安全可靠的合成路线。对化合物４ 硝基二苯并噻吩的反应条件进行了改进，选用价格低廉的九水合硝酸铁作为硝化试剂；选用甲苯作为溶剂，降低了反应毒性，并且发现当反应温度在１００℃时产率最高。合成３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６ 氨基二苯并噻吩时，用Ｌ 脯氨酸、ＣｕＩ作为催化剂，进行乌尔曼偶联反应，该步反应操作容易，反应条件较为温和。关键词：３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６ 氨基二苯并噻吩；硝化试剂；催化剂；乌尔曼偶联反应中图分类号：Ｏ６２５．６３＋２ 文献标志码：Ａ文章编号：２０９５２７８３（２０２０）１２１３８６０５开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）
：犐犿狆狉狅狏犲犿犲狀狋狅犳狊狔狀狋犺犲狊犻狊狆狉狅犮犲狊狊狅犳３ （１，４ 犱犻犪狕犪犫犻犮狔
犮犾狅［３．２．２］狀狅狀狔犾） ５，５ 犱犻狅狓狅 ６ 犪犿犻狀狅犱犻犫犲狀狕狅狋犺犻狅狆
犺犲狀犲ＹＡＮＧＴａｏ，ＷＵＪｕｎｃｈｅｎ
（犛犮犺狅狅犾狅犳犆犺犲犿犻狊狋狉狔犪狀犱犕狅犾犲犮狌犾犪狉犈狀犵犻狀犲犲狉犻狀犵，犈犪狊狋犆犺犻狀犪犝狀犻狏犲狉狊犻狋狔狅犳
犛犮犻犲狀犮犲犪狀犱犜犲犮犺狀狅犾狅犵狔，犛犺犪狀犵
犺犪犻２００２３７，犆犺犻狀犪）犃犫狊狋狉犪犮狋：Ａｓａｆｅａｎｄｒｅｌｉａｂｌｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄｆｏｒ３ （１，４ ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．２］ｎｏｎｙｌ）
５，５ ｄｉｏｘｏ ６ ａｍｉｎｏｄｉｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐ
ｈｅｎｅｗａｓｆｏｕｎｄ．Ｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｆｏｒｃｏｍｐｏｕｎｄ３ （１，４ Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．２］ｎｏｎｙｌ） ５，５ ｄｉｏｘｏ ６ ａｍｉｎｏｄｉｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅｗａｓｏｐｔｉｍｉｚｅｄａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｄ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｔｈａｔｉｓｓｉｍｐｌｅｒ，ｌｅｓｓｔｏｘｉｃａｎｄｓａｆｅｒｗａｓｄｅｓｉｇ
ｎｅｄ．Ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｒｅｄｕｃｅｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｐｒｉｃｅ，ｃｈｅａｐｉｒｏｎｎｉｔｒａｔｅｎｏｎａｈｙｄｒａｔｅｗａｓｓｅｌｅｃｔｅｄａｓｔｈｅｎｉｔｒａｔｉｎｇａｇｅｎｔ．Ｔｏｌｕｅｎｅｗａｓｕｓｅｄａｓｓｏｌｖｅｎｔｒｅｄｕｃｅｓｔｏｘｉｃｉｔｙｄｕｒｉｎｇｒｅ ａｃｔｉｏｎ．Ａｎｄｉｔｗａｓｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｈｅｙｉｅｌｄｗａｓｈｉｇｈｅｓｔｗｈｅｎｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｗａｓ１００℃．ＵｓｉｎｇＬ ｐ
ｒｏｌｉｎｅａｎｄＣｕＩａｓｃａｔａ ｌｙｓｔｓ，Ｕｌｌｍａｎｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｔｏｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅ３ （１，４ ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．２］ｎｏｎｙｌ） ５，５ ｄｉｏｘｏ ６ ｎｉｔｒｏｄｉｂｅｎｚｏｔｈｉｏ ｐｈｅｎｅ．Ｔｈｉｓｓｔｅｐｉｓｅａｓｙｔｏｏｐ
ｅｒａｔｅａｎｄｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｒｅｍｉｌｄ．犓犲狔
狑狅狉犱狊：３ （１，４ ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．２］ｎｏｎｙｌ） ５，５ ｄｉｏｘｏ ６ ａｍｉｎｏｄｉｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ；ｎｉｔｒａｔｉｎｇａｇｅｎｔ；ｃａｔａｌｙｓｔ；Ｕｌｌｍａｎｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎ
收稿日期：２０１９ ０９ １８
基金项目：国家自然科学基金资助项目（２１７７８０１７）第一作者：杨涛（１９９５—），男，硕士研究生，主要研究方向为多肽药物通信作者：吴君臣，副教授，主要研究方向为超分子多肽化学，ｊ
ｃｗｕ＠ｅｃｕｓｔ．ｅｄｕ．ｃｎ 神经元烟碱型乙酰胆碱受体（
ｎＡＣｈＲ）是配体门控离子通道受体［１
］，它可以调节脑和周围神经系统
中神经递质的释放［２
］。ｎＡＣｈＲ是由多种组合α（α
２ α１０）和亚基β（β２ β
４）组成的五聚体结构，每种组装体都可以显示出其自身独特的药理学性质。在人类中枢神经系统的许多ｎＡＣｈＲ亚型中，
最主要的是异型五聚体α４β
２ ｎＡＣｈＲｓ和同型五聚体α７ ｎＡＣｈＲｓ［３ ４
］这２种类型。研究表明，同型五聚体α７ ｎＡＣｈＲｓ已
经成为一种重要的药物靶点［５
］，其与多种疾病的病理生理相关，如：精神分裂症和阿尔茨海默病、焦虑
症、抑郁症、脑外伤、多发性硬化症、炎症和药物成瘾［６ １４
］。α
７ ｎＡＣｈＲ由５个相同的α７亚基组成，每个亚基为其神经递质乙酰胆碱提供结合位点［１５
］，其在大脑区域（海马，皮质）中普遍存在，这对大脑的认知
功能至关重要［１６ １７
］。
由于α７ ｎＡＣｈＲ在人类神经生理学中的重要
性，α
７ ｎＡＣｈＲ激动剂的合成在工业界和学术界受到了极大的关注。与其他小分子药物相比，３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６ 氨基二苯并噻吩对α７ ｎＡＣｈＲ有很好的亲和性和脑摄取性，
为较好的α７ ｎＡＣｈＲ激动剂［１８
］。但是，目前３ （１，４
二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６
氨基二苯并噻吩合成产率较低且实验操作比较困难，这是因为中间体３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６ 氨基二苯并噻吩的合成比较困难，唯一的方法就是使用三（二亚苄基丙酮）二钯（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）
、１，１′ 联萘 ２，２′ 双二苯膦（ＢＩＮＡＰ）作为催化剂进行反应［１
］。由于Ｐｄ２（ｄｂａ）３对空气中的水分比较敏感，反应条件要求比较严格，实验操作较为复杂，因此该反应的失败率较高且反应收率较低。本文通过对３ （１，４ 二氮
第１２期杨 涛，等：３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６
氨基二苯并噻吩的合成工艺改进杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６ 氨基二苯并噻吩合成方法进行优化，以期到一种较为简单的合成方法。
１ 实验部分
１．１ 实验仪器与药品
实验过程中需要的实验仪器和实验药品分别见表１和表２。
表１ 实验仪器
Ｔａｂｌｅ１ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｅｑｕｉｐ
ｍｅｎｔｓ仪器名称型号
生产厂家核磁共振波谱仪ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩＢｒｕｋｅｒＢｉｏｓｐ
ｉｎ电喷雾质谱仪（ＥＳＩ ＭＳ
）ＸＥＶＯＧ２ＴＯＦ
Ｗａｔｅｒｓ
表２ 实验药品
Ｔａｂｌｅ２ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｒｅａｇ
ｅｎｔｓ试剂
规格生产厂家
４ 硼酸
二苯并噻吩ＡＲＡｒｋＰｈａｒｍ
九水合硝酸铁
ＡＲ国药集团化学试剂有限公司过硫酸钾ＡＲ上海泰坦化学有限公司甲苯ＡＲ上海泰坦化学有限公司苯
ＡＲ上海泰坦化学有限公司过氧化氢（３０％）
ＡＲ国药集团化学试剂有限公司乙酸ＡＲ上海泰坦化学有限公司浓硫酸
ＡＲ上海泰坦化学有限公司
１，４ 二氮杂双环［３．２．２
］壬烷ＣＰ韶远化学科技Ｌ
脯氨酸ＡＲ吉尔生化（上海）有限公司碳酸铯ＡＲ萨恩化学技术（上海）有限公司铁粉ＡＲ萨恩化学技术（上海）有限公司氯化铵ＡＲ萨恩化学技术（上海）有限公司碘化亚铜ＡＲ萨恩化学技术（上海）有限公司
五水合硝酸铋
ＡＲ
阿达玛斯试剂
１．２ 化学合成
３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６
氨基二苯并噻吩（６）的合成路线如图１所示
。图１
３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６ 氨基二苯并噻吩（６
）的合成路线Ｆｉｇ．１ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｏｆ３ （１，４ ｄｉａｚａｂｉｃｙ
ｃｌｏ［３．２．２］ｎｏｎｙｌ） ５，５ ｄｉｏｘｏ ６ ａｍｉｎｏｄｉｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐ
ｈｅｎｅ（６）１．２．１
４ 硝基二苯并噻吩的合成步骤４ 硝基二苯并噻吩合成方法如图２所示。Ｆｅ（ＮＯ３）３·９Ｈ２
Ｏ（１４．４８ｍｍｏｌ，５．８４ｇ，１ｅｑ．）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（
１４．４８ｍｍｏｌ，３．９４ｇ，１ｅｑ．）和原料（１）（１３．１６ｍｍｏｌ，３．００ｇ，０．９ｅｑ
．）放置于干燥的单口瓶（２５０ｍＬ）中，加入甲苯（７５ｍＬ）和氮气（７５ｍＬ）进行保护，油浴加热至１００℃条件下搅拌１８ｈ。转至室温搅拌后，加入二氯甲烷（５０ｍＬ），反应液减压浓缩，水洗（５０ｍＬ×３
），无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，溶液减压蒸干。柱层析分离（犞（乙酸乙酯）∶犞（
石油醚）＝４００∶１～
１０∶１），收集产物，得２．１８ｇ黄固体粉末，收率７２．５％。１
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
犱６）
δ＝８．６９（ｄ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ
，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８
（ｔ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。１３
ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝１４２．９２，１４０．９６，１３８．８２，１３５．４６，１３３．８４，１２８．１８，１２７．２８，１２５．３１，１２４．７２，１２３．２８，１２２．７８，１２１．８７；ＭＳ：犿／狕＝
导电碳浆２３０．０１２９｜［Ｍ＋１
］＋
｜
。图２ ４ 硝基二苯并噻吩合成方法Ｆｉｇ．２ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ４ ｎｉｔｒｏｄｉｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐ中国农业银行核心价值观
ｈｅｎｅ１．２．２
４ 硝基 ５，５ 二氧二苯并噻吩的合成步骤４ 硝基 ５，５ 二氧二苯并噻吩的合成方法如图３所示。化合物（２）（６．３７ｍｍｏｌ，１．４６ｇ，１ｅｑ．）放置于三口瓶（１００ｍＬ）中，加入乙酸（１５ｍＬ），６０℃条件下，用恒压滴液漏斗，向反应液中缓慢滴加３０％过氧化氢（３ｍＬ），搅拌１２ｈ。转至室温搅拌，加入冰水混合物（５０ｍＬ），减压过滤，先后用７０％乙酸溶液（１５ｍＬ×３）、３０％乙酸水溶液（１５ｍＬ×３）和水（１５ｍＬ×３）洗，溶液减压蒸干，收集产物，得１．４２ｇ
浅黄固体物质（３），收率８５．５％。１
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ 犱６）
δ＝８．６９（ｄ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１
（ｔ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８８（ｔ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４５．７７，１４０．２１，１３７．３１，１３４．７７，１
２９．３６，１２８．３６，１２６．９９
，图３
４ 硝基 ５，５ 二氧二苯并噻吩的合成方法Ｆｉｇ．３ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ４ ｎｉｔｒｏ ５，５ ｄｉｏｘｏｄｉｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐ
ｈｅｎｅ７
８３１
中国科技论文
第１５卷
１２６．５５，１２５．５８，１２５．０２，１２４２．０６，１２３．４８。ＭＳ
：犿／狕＝２６２．００９６｜［Ｍ＋１］＋
扑杀｜
。１．２．３ ３ 溴 ５，５ 二氧 ６ 硝基二苯并噻吩合成步骤
３ 溴 ５，５ 二氧 ６ 硝基二苯并噻吩的合成方法如图４所示。化合物（３）（０．７６ｍｍｏｌ，２００ｍｇ，１ｅｑ
．）放置于单口瓶（５０ｍＬ）中，加入浓硫酸（６ｍＬ）溶解，冰浴条件下分批次少量加入Ｎ 溴代琥珀酰亚胺（ＮＢＳ）（０．９１ｍｍｏｌ，１６２ｍｇ，１．２ｅｑ．），搅拌１６ｈ。向反应液缓慢加入冰水混合物（１００ｍＬ）
，得固体物质，减压过滤，甲醇和水洗，９５％乙醇重结晶，溶液减压蒸干，收集产物，得２０６ｍｇ浅棕固体物质（
４），收率７９．７％。１
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ 犱６）
δ＝８．７０（ｄ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５～８．４３（ｍ，２Ｈ，８．２８（ｄ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４～８．０９（ｍ，２Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ 犱６）δ＝１４３．３９，１３７．２５，１３６．２３，１３４．７３，１３４．４５，１３２．１９，１３０．５７，１２９．１８，１２８．３０，１２５．９３，１２３．２３，１２２．２１。ＭＳ
：犿／狕＝３３８．１４３９｜［Ｍ＋１］＋
｜
。图４
３ 溴 ５，５ 二氧 ６ 硝基二苯并噻吩的合成方法Ｆｉｇ．４ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓｏｆ３ ｂｒｏｍｏ ５，５ ｄｉｏｘｏ ６ ｎｉｔｒｏｄｉｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐ
ｈｅｎｅ１．２．４ ３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５
二氧 ６
硝基二苯并噻吩的合成步骤３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６ 硝基二苯并噻吩的合成方法如图５所示。化合物（４）（２．９５ｍｍｏｌ，１０００ｍｇ，１ｅｑ．）、Ｌ 脯氨酸（０．８８ｍｍｏｌ，１０１ｍｇ，０．３ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（
１．１８ｍｍｏｌ，３８３ｍｇ，２ｅｑ
．）、１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷（５．９０ｍｍｏｌ，１８９９ｍｇ，２ｅｑ．）放置于三口瓶（１００ｍＬ）中，加入ＣｕＩ（０．０８９ｍｍｏｌ，１６ｍｇ
，０．１５ｅｑ
．）和ＤＭＦ（２０ｍＬ）。Ａｒ保护条件下，９０℃加热回流，反应１２ｈ，减压蒸流ＤＭＦ。柱层析分离（犞（二氯甲烷）∶犞（甲醇）∶犞（三乙胺）＝３００∶１∶
０．１～５０∶１∶０．５），收集产物，得５４９ｍｇ微红固体，收率４８．３％。１
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ 犱６）
δ＝８．４０（ｄ，犑＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，犑＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ），７．９７（ｄ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，犑＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，犑＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．１５（ｄ，犑＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．７１
（ｍ，２Ｈ），３．００～２．８５（ｍ，６Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ）
，１．７１（ｍ，２Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ 犱６）δ＝１４４．８０，１４３．０７，１３４．５０，１３１．８８，１３１．０２，１２９．５２，１２８．０３，１２５．６７，１２２．０１，１２０．３１，１１７．５３，１１３．６９，５８．２６，５５．４６，５３．３４，５２．２３，３６．１５
，２８．８７，２７．１３。ＭＳ：犿／狕＝３８６．１１００｜［Ｍ＋１］＋
｜
。图５
３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６
硝基二苯并噻吩的合成方法Ｆｉｇ．５ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ３ （１，４ ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．２］ｎｏｎｙ
ｌ） ５，５ ｄｉｏｘｏ ６ ｎｉｔｒｏｄｉｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐ
ｈｅｎｅ１．２．５ ３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５
二氧 ６
氨基二苯并噻吩的合成步骤３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６ 硝基二苯并噻吩的合成方法如图６所示。化合物（５）（０．２６ｍｍｏｌ，１００ｍｇ，１ｅｑ．）、ＮＨ４
Ｃｌ（０．７８ｍｍｏｌ，４１ｍｇ，３ｅｑ．）放置于单口瓶（５０ｍＬ）中，加入ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）搅拌，加入铁粉（１．５６ｍｍｏｌ，８７．３４ｍｇ，６ｅｑ
．），Ａｒ保护条件下，８０℃条件反应１２ｈ
。转至室温，加乙醇转移至单口瓶。滤除不溶物，反应液中加入硅胶，柱层析分离（犞（二氯甲烷）∶犞（甲醇）∶犞（三乙胺）＝２００∶１∶
０．１～
１０∶１∶０．５），ＨＰＬＣ进行二次纯化，收集产物，得５６ｍｇ黄固体物质（
６），收率６０．５％。ＭＳ：犿／狕＝３５６．１１５９｜［Ｍ＋１］＋
logo语言｜
。图６
３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５
，５ 二氧 ６ 硝基二苯并噻吩的合成方法Ｆｉｇ．６ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ３ （１，４ ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．２］ｎｏｎｙ
ｌ） ５，５ ｄｉｏｘｏ ６ ｎｉｔｒｏｄｉｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐ
ｈｅｎｅ２ 分析与讨论
２．１ 化合物（
２）的合成条件探索２．１．１ 溶剂与硝酸盐对合成工艺的影响
研究表明，溶剂的极性在４ 硝基二苯并噻吩合成反应中影响较大。当使用ＤＭＦ、ＤＭＳＯ和１，４ 二氧六环等极性溶剂时，收率较低；当使用非极性溶剂时，收率得到提升。因此，本文对苯、甲苯和
１．４ 二氧六环这３种溶剂对４
硝基二苯并噻吩合成反应收率的影响进行了研究。实验发现，使用苯和甲苯作为溶剂时，收率差别并不明显，但苯比甲苯的收率略高。另外，本文还对硝酸盐对芳香硼酸的硝化反应进行了研究，较早的研究均是以硝酸铋
做为硝化试剂［１９
］，而本文选用廉价易得的Ｆｅ（ＮＯ３）３·９Ｈ２Ｏ作为硝化试剂，
研究发现，４ 硝基二苯并噻吩合成反应收率与利用硝酸铋作为硝化试剂的收率相近。溶剂与硝酸盐对合成工艺的影响结果见表３。
８
８３１
第１２期杨 涛，等：３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６ 氨基二苯并噻吩的合成工艺改进
表３ 溶剂与硝酸盐对合成工艺的影响结果Ｔａｂｌｅ３ Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｏｌｖｅｎｔｓａｎｄｎｉｔｒａｔｅｓｏｎｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎ
编号硝酸盐溶剂收率／％
１Ｂｉ（ＮＯ３）３·５Ｈ２Ｏ甲苯５０．４
２Ｂｉ（ＮＯ３）３·５Ｈ２Ｏ苯５２．５
３Ｆｅ（ＮＯ３）３·９Ｈ２Ｏ甲苯５５．１
４Ｆｅ（ＮＯ３）３·９Ｈ２Ｏ苯５６．３
５Ｆｅ（ＮＯ３）３·９Ｈ２Ｏ１．４ 二氧六环—
注：８０℃条件下，反应１８ｈ；—为产物较少未处理。２．１．２ 温度对合成工艺的影响
在有机合成反应中，温度对反应的影响特别重要，因此本文在不同温度下对有机合成反应的影响进行了研究。由于苯的沸点只有８０℃，并且毒性较大，因此选择甲苯作为反应溶剂、九水合硝酸铁作为硝化试剂进行实验研究。
实验结果表明：温度对有机合成反应中收率的影响较大，随着温度的增加，收率也逐渐增加，当温度达到１００℃时，收率达到最高；温度超过１００℃后，收率未发生较大的改变。温度对有机合成反
应的影响见表４。通过薄层谱法（ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒｃｈｒｏｍａ ｔｏｇｒａｐｈｙ，ＴＬＣ）点板观察发现，当温度较低时，会有大量与目标产物极性相近的副产物产生。
表４ 温度对合成工艺的影响
Ｔａｂｌｅ４ Ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｏｎｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎ
编号温度／℃收率／％
１６０４４．９
２７０４９．４
３８０５５．１
４９０６０．９
５１００７２．５
６１１０７０．８
注：反应１８ｈ。
２．２ 化合物（５）的合成条件探索
使用Ｌ 脯氨酸、ＣｕＩ作为催化剂进行乌尔曼偶联反应，对化合物（５）的合成条件进行探索。由于温度和位阻效应对乌尔曼偶联反应的影响最大，而化合物结构已经确定，因此：当温度为９０℃时，化合物（５）的收率最高；当温度低于９０℃时，反应时间增加，且产生副产物；当温度高于９０℃时，由于化合物（５）结构较为复杂，产生的副产物变多，使得收率变低。在该反应中，虽然反应条件变得更为简单，但由于Ｎ 杂环的位阻效应较大，该反应的原料不能完全转化为目标产物，因此在一定程度上影响了收率。温度对反应的影响见表５。
２．３ 化合物的表征
３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６ 氨基二苯并噻吩的合成步骤详见文献［１］，中间体过氧化反应、溴代反应及最终硝基还原氨基反应均较为简单。实验的中间体结构均经过１ＨＮＭＲ、
表５ 温度对反应的影响
Ｔａｂｌｅ５ Ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｏｎｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎ
编号温度／℃时间／ｈ收率／％
１７０２４１８．９
２８０１６３４．３
３９０１２４８．３
４１００１２４３．５
１３ＣＮＭＲ和ＥＳＩ ＭＳ准确表征。通过分析核磁氢谱中的氢出峰位置、峰的个数和峰的裂变情况，核磁碳谱中的出峰位置及质谱中的分子量，认定中间体产物结构正确。反应液经过柱层析分离后，进行ＮＭＲ检测，发现１ＨＮＭＲ和１３ＣＮＭＲ均无有效峰出现。利用ＨＰＬＣ进行二次纯化，纯度可达９８％，将纯化得到的物质通过质谱检测，实际分子量与目标分子量一致，可以确定所得化合物正确。
３ 结 论
本文对化合物４ 硝基二苯并噻吩的反应条件进行了改进，选用价格低廉的九水合硝酸铁替代五水合硝酸铋作为硝化试剂，更加适合工业化生产。选用毒性更低的甲苯替代苯作为溶剂进行反应，在实验操作时降低了危害。在合成３ （１，４ 二氮杂双环［３．２．２］壬烷基） ５，５ 二氧 ６ 硝基二苯并噻吩时，使用Ｌ 脯氨酸、ＣｕＩ作为催化剂，进行乌尔曼偶联反应，避免使用对空气中水分较为敏感
的Ｐｄ
２
（Ｄｂａ）
３
。并设计了操作更加简单、毒性较小且安全可靠的合成路线。该路线操作容易，反应条件较为温和，在后期实验研究中具有较大的应用价值。
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