带你了解新型⽣物标志物⼈附睾蛋⽩４
⼀、HE4⽣物学特性
⼈附睾蛋⽩4（Human Epididymis Protein 4，HE4）属于乳清酸性4-⼆硫化中⼼（WFDC）蛋⽩家族，具有胰蛋⽩酶抑制剂的特性。HE4基因位于⼈类基因组染⾊体20q12-13.1，编码⼀个13 kDa的蛋⽩，在其成熟的糖基化形成时，蛋⽩可达20kDa-25kDa，并且包括含有两个WFDC结构域的⼀条单链。
⼆、HE4⽣物学功能
1、HE4表达的蛋⽩与细胞外蛋⽩酶抑制剂有⾼度同源性，同时有WFDC2结构的其他蛋⽩如Elafin等也都属于蛋⽩酶抑制剂，故HE4可能也是蛋⽩酶抑制剂，但⾄今尚⽆直接证据证实，还需学者进⼀步研究。
2、WAP家族研究最多的两种物质SLPI和Elafin都有抗蛋⽩酶活性，两者均含有WAP结构域，其主要功能是参与呼吸系统的固有免疫反应，抑制炎性细胞分泌蛋⽩酶。此外，WFDC2还是天然免疫防御功能⼀个重要的组成部分，HE4分⼦结构中含有2个WAP结构域，故HE4可能也具有免疫调节作⽤。
3、精⼦在附睾管转运成熟的过程中，附睾管中的糖蛋⽩会被附睾分泌蛋⽩中具有抑制顶体作⽤的蛋⽩酶酵解加⼯，⽽这些蛋⽩酶与HE4结构相似，同时在精⼦进⼊⼥性⽣殖道后，其顶体部分的HE4抗肽抗⾎清反应有减弱趋势，故推测HE4在精⼦成熟过程中发挥重要功能。
宗教学
推敲教学设计三、HE4临床应⽤
最新研究提⽰HE4可作为卵巢癌预后和监测疾病复发的指标。筛查HE4可以提⾼患者⽣存率，卵巢癌患者术后⾏常规化疗，HE4和CA125⽔平在卵巢癌患者的诊治过程中具有较强的相关性，⾎清HE4⽔平可作为评判卵巢癌疗效的肿瘤标记物。Trudel等⼈对136例卵巢癌患者进⾏研究发现，术前检测⾎清HE4⽔平可作为评价卵巢癌预后和病情转归的重要⼿段[表1]。HE4能增加CA125在预测卵巢恶性肿瘤风险的敏感性，两者联合是早期发现复发情况和监测反应⼀种有效的⼯具。故⾎清HE4⽔平与卵巢癌的预后有⼀定关系，可作为临床监测卵巢癌复发的标记物。 2、在⼦宫内膜癌患者⾎清及组织中的表达及临床意义
⼦宫内膜癌是最常见的⼥性⽣殖系统恶性肿瘤之⼀，⽼年⼥性为多发⼈，但是近来有逐渐年轻化的趋势，及时发现早期⼲预能改善其预后，提⾼5年⽣存率。有⽂献报道在⼦宫内膜癌的初始阶段，HE4相对于CA125 更容易产⽣并进⼊周围⾎液，所以⾎清HE4敏感性较CA125为⾼，从⽽表明HE4可以作为⼦宫内膜癌早期筛查指标。周哲等研究显⽰，⼦宫内膜癌患者⾎清及组织HE4的表达分别在不同临床分期、肿瘤的分化程度、病灶范围⼤⼩、肌层浸润程度及淋巴结是否转移⽅⾯进⾏⽐较，差异有统计学意义(P<0.05)[表2]。故HE4在⼦宫内膜癌的发⽣发展中起到重要作⽤，⾎清HE4的测定有助于⼦宫内膜癌的辅助诊断、病情评估、决策及预后判断。 3、在肺癌患者⾎清及组织中表达及意义
在呼吸系统中，HE4在正常⼝腔上⽪细胞、⿐咽，特别是⽓管中⾼表达，但在正常肺组织中的表达⽔平⾼低尚有争议。⾎清HE4表达⽔平受年龄以及吸烟状况影响，并与这两者成正相关性。Yamashita等利⽤免疫测定技术分别对102例经病理确诊为原发性肺腺癌、16例肺部良性疾病及58例健康志愿者⾎清中HE4浓度进⾏检测，结果表明肺癌患者⾎清中HE4⽔平明显较良性组及健康组升⾼，差异有统计学意义（P＜0.000,1），⾎清HE4诊断肺癌的曲线下⾯积0.825[图1]，当⾎清HE4含量的临界值为50.3 pmmol/L时，诊断的敏感度特异度分别为74.5%和81%，肺癌患者⾎清HE4明显⾼于正常对照，HE4可作为肺癌诊断和随访的新指标。
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4、HE4对急性⼼⼒衰竭患者预后的预测价值
HE4作为⼀种分泌型蛋⽩，其具有免疫调节以及抑制细胞增殖的作⽤。同该蛋⽩的序列与蛋⽩激酶抑制剂的序列⼤致⼀致，可以抑制基质蛋⽩激酶的活性从⽽使Ⅰ型胶原降解减少，加重纤维化，提⽰其在纤维化的过程中也扮演着重要的⾓⾊。2013年deBoer等对567例急性⼼⼒衰竭患者进⾏研究，结果表明HE4可以很好地独⽴预测急性⼼⼒衰竭的预后。2017年国内刘琳等⼈对178例急性⼼⼒衰竭患者进⾏研究，研究表明：HE4在急性⼼⼒衰竭患者中明显升⾼，且随着⼼功能分级的恶化加重进⼀步升⾼，进⼀步分析发现，HE4可以独⽴预测急性⼼⼒衰竭患者的预后，HE4> 7.5ng/ml患者死亡和因⼼⼒衰竭再⼊院的风险是HE4≤ 7.5ng/ml患者的7.12倍[表3]。综上所述，HE4作为⼼⼒衰竭⼀个新的标志物，能够反映急性⼼⼒衰竭的严重程度，并可以预测急性⼼⼒衰竭患者的预后，具有⼀定临床应⽤价值。
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5、HE4在慢性肾脏病患者中的临床意义
2013年Lebleu等在研究中表明HE4在肾脏纤维化和肾脏病患者⾎清中增强表达，在肾纤维化组织重塑过程中作为蛋⽩酶抑制剂起到了调节作⽤，表明HE4是肾脏纤维化的⽣物标志物。2017年李安平等⼈研究显⽰:⾎清HE4⽔平在⾮肿瘤CKD患者中明显升⾼，并随着CKD分期的加重各期的平均⽔平增加，其⽔平在各期间差异均有统计学意义[表4]。⾎清HE4⽔平与Scr⽔平呈正相关，说明HE4升⾼的程度与肾功能损害的严重程度密切相关。在肾功能没有明显改变的CKD1期，HE4⽔平即明显⾼于健康对照组，说明在肾功能损伤的早期，HE4就已经有升⾼的趋势，考虑可将其作为早期肾损害的辅助诊断指标，监测病情变化的指标。
四、总结
巨大奇迹
Kirchhoff等学者在1991年通过cDNA筛检在附睾组织中发现HE4。Bingle等学者通过Northern杂交⽅法在肺、肾及唾液腺中均发现了HE4 mRNA的表达。之后，有学者证实，HE4在卵巢癌组织中过表达。在卵巢癌患者⾎清中也可以检测到⾼⽔平的分泌型HE4。2008年美国FDA批准⾎清ELISA检测HE4作为辅助诊断卵巢癌的指标之⼀。Galgano等对175例肿瘤患者进⾏分析，发现HE4基因在卵巢浆液性癌中表达最⾼，在肺腺癌、乳腺癌、移⾏细胞癌及胰腺癌中中等甚⾄强阳性表达。
随着研究的深⼊和HE4在临床诊疗中应⽤的增加，HE4在体内的⽣物学变异也引起了越来越多的关注。HE4作为⼀个新型⽣物标志物能在多种肿瘤中⾼表达，故肿瘤标志物联合检测能够提⾼诊断疾病的敏感性和特异性，这也是癌症筛查的⼀种策略。相信HE4在未来的临床应⽤中对疾病的早期诊断、鉴别诊断、监测、风险评估等可起到⾄关重要的作⽤。
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