生物资源2020,42(6 ):652〜659
Biotic Resources
综述
DOI ： 10. 14188/j. ajsh. 2020. 06. 006
黑素形成机理、生物学功能和应用开发的研究进展
陈海雁，陈向东，俞黎挪
(武汉大学生命科学学院学院，湖北武汉430000)
摘要：黑素（melanin)是一类化学结构极其复杂、非均质的酚类或吲哚类物质聚合体，是自然界中M为丰富的天然素，广泛存在于各种动物、植物和微生物中根据合成途径和中间代谢产物的不同，黑素主要可分为为真黑索（eumelanin)、棕黑 素（pheomelanin)、异黑素（allomelanin)三大类。其中异黑素又包括脓黑素（pyomelanin)、1, 8 _二轻基萘(dihydroxyna丨Aalene,DHM)黑素等基于黑素的生化功能，它们在1：业、医药、农业中都有广泛用途，是重要的生物资源.木文主要介绍天然黑素在动植物和微生物中的合成途径、生物学功能以及有潜力的获取方法和应用前景关键词：黑素；合成途径；酪氨酸酶；提取；应用 中图分类号：Q939.97 文献标识码：A 文章编号：2096-3491(2020)06-0652-08
B iosynthesis, function and applications of m elanin
CHEN Haiyan , CHEN Xiangdong" , YU Lishan
(College of Life Sciences, Wuhan University, Wuhan 430000, Hubei, China)
Abstract ：M elanin is a kind of phenol or indole polymers which is heterogeneous with extremely complex chemical structure . It is the most abundant natural pigment and widely exists in various anim als, plants and microorganisms. The main types of melanin are eum elanin, pheom elanin and allomelanin. A m ong them, allomelanin includes pyomelanin and 1,8-dihydroxynaphthalene (D H N) melanin. Based on the biochemical function, melanin is widely used in industry, medi cine and agriculture as im portant biological resources. This paper focuses on the biosynthesivS and biological function of ncitural melanin in anim als, plants and m icroorganism s as well as the potential acquisition m ethods and applications.
Key w ord s：m elanin；biosynthesis；tyrosinase；extraction；application
〇引言
黑素（m elanin)是一类化学结构极其复杂、非 均质的酚类或吲哚类物质聚合体，是自然界中最为丰富的天然素，广泛存在于各种动物、植物和微生物中。作为次级代谢产物的黑素虽然并非为生物的生长发育所必需，但却能有效提高生物的生存和竞争能力，它的普遍存在因而被认为是进化过程中生命与环境长期相互适应的结果此外，黑素被证明具有抗氧化，抗辐射，抗病毒感染，可激活免疫系统，可结合重金属离子、结合药物等许多重要的生理功能，其中间产物L-S E(L-dihydroxyphenylala-nine,L-D O P A)还是一种神经性疾病的药物，具有广泛的应用开发价值。另一方面，由于发酵过程中黑素的合成会导致碳源的流失和增加产物分离纯化的难度，人们有时也希望通过基因工程手段构建弱产甚至不产黑素的微生物发酵菌株因此，对各种生命过程中黑素形成机理、生物学功能
收稿日期：2020-08-09 修回日期：2020-09-06 接受日期：2020-09-09
作者简介：陈海雁（1999-)，女，本科生，研究方向为微生物遗传学，E-mail:*********************；陈向东（1963-)，男，教授，博士，研究 方向为微生物遗传学：E-mail:**************. cn 陈海雁、陈向东对本文有同等贡献，为共同第一作者
基金项目：国家自然科学基金（31770052)家基础科学人才培养基金资助项H(J1103513)；武汉大学实验教学中心开放实验资助项目
引用格式：陈海雁，陈向东，俞黎姗.黑索形成机理、生物学功能和应用开发的研究进展[J].生物资源，2020, 42(6): 652-659.
Chen H Y, C'hen X D, Y u L S. Biosynthesis, function and applications of melanin [Jj. Biotic [Resources, 2020, 42(6) ： 652-659.
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和应用开发的研究在理论和应用方面均有重要
意义。
根据合成途径和中间代谢产物的不同，黑素主要可分为为真黑素（eumelanin)、棕黑素（phe-omelanin)、异黑素（allomelanin)三大类。其中异黑素又包括脓黑素（pyomelanin)、1,8_二经基萘(dihydroxynaphalene,D H N)黑素等。基于黑素的生化功能，它们在工业、医药、农业中都有广泛用途，是重要的生物资源。表1列举了其合成路径、生物功能、以及应用方面的研究成果。
1黑素的生物合成及功能
1.1 细菌黑素
细菌黑素种类繁多，利用不同底物和合成路径可生成真黑素、棕黑素，脓黑素以及D H N黑素等。其中前面两类素又被称为多巴黑素，因 为它们主要是通过酿氨酸酶（tyrosinase)、漆酶（lac-case)等多酚氧化酶的作用，将 酪氨酸等单鼢类物质首先羟基化成L-D O P A等双酚类物质，然后再将其进一步氧化成为醒类物质（trquinones)。醌类化合物是黑素的活性前体，可通过一系列复杂的非酶促的自我氧化过程最终形成素；能检测到中间产物L-D O P A的存在是该途径的标志之一 n。棕黑素与真黑素的区别仅在于前者的素形成过程中有半胱氨酸参与反应，L D O P A先氰化后聚合，生成含硫的素，呈红或黄|21。D H N黑素是以丙二酰辅酶A(malony卜C o A)为底物通过D H N途径合成 D H N途径最早在真菌细胞内发现，后来在细菌中也发现了该黑素途径细菌以5分子的丙二酰辅酶A为底物，首先受到同型二聚体聚酮合酶(polyketide synthases)RppA 催化，使醒酮还原酶(A K R)超家族催化发生连续脱羧聚合反应生成I，3,6,8-四羟基萘（1^1^)，再经311〇3匕-2样〜丁？2超家族脱水作用合成1,8-二羟基萘（1,8 〜dihy-droxynaphthalene，1，8 -D H N)，再自发聚合形成D H N黑素3。而脓黑素则又被称为尿黑酸黑素，因为尿黑酸（hom ogentisate,A)是该素合成途径中的特征性中间产物H G A由酪氨酸代谢途径中的经苯丙酮酸双加氧酶（4-hydrophenylpyru-vate dioxygenase)催化底物轻苯丙酮酸（4-hydrcr phenylpyruvate)形成，再经尿黑酸1，双加氧酶（1, 2-dioxygenase)等催化合成延胡索酸酯（fum arate)和 乙酰乙酸盐（acetoacetate)，后者通过自发的氧化和聚合反应最终生成脓黑素4i。
黑素在不同细菌中的生物学功能可归纳为两点。第一是适应外界环境的能力，得益于其抗辐射的特性，可在高辐射条件下减轻紫外线对细菌的灼伤；带负电的黑素对金属离子具有亲和性，让产黑细菌在重金属污染地区可以通过吸收金属离子而存活’。我们实验室最近的研究中发现，有温度嗜性的杀鲑气单胞菌（A.川W山）会根据环境温度
变化，利用温敏基因调控黑素的生成以调整对周围光热的吸收3|。第二是黑素与细菌致病性相关，在绿脓假单胞菌（•PseM.i fifo/nowiw aerMg7_w〇5a)、霍 乱弧菌（M o心以及洋葱伯克氏细菌(repar/a)等致病菌中，研究人员均揭示了产黑菌株相比不产黑菌种拥有更强的毒性和宿主侵染能力…黑素还可以降低病原体对宿主防御机制的敏感性，影响宿主对感染的免疫反应、清除 自由基、减少宿主细胞的氧化破裂，保护该病原体免受氧化应激h
1.2 真菌黑素
真菌黑素组成更加复杂且异质性明显高于细菌，可合成D H N黑素、真黑素、和多种异黑素如：T谷氣酰胺基-二轻基苯黑素（T g lutarniny卜3, 4-dihydroxy-benzene，G D H B)、脓黑素、儿茶酚（cat-echol)黑素、对经基酣黑素（p_am inophenol, P A P)。这些黑素与N-乙酰葡萄糖胺（N-acety卜glucosamine)或膜甘油（membrane glycerin)之间由含碳共价链连接，构成交联的多聚体其合成的两个主要途径为U H N途径和L-D O P A途径。与细 菌所不同的是，真菌参与D H N途径的酶
系统有显著差异，在共有的聚酮酶的基础上还利用I型植物类型III聚酮化合物合酶（P K S)、短链脱氢还原酶(S D R)超家族酶和S D样N T F2超家族酶3:。生成的D H N前体分子需要漆酶参与将其转变为D H N自
黑素种类真黑素komda
棕黑素
异黑素
表1黑素种类、来源、合成及应用
Table 1. Type, origin, biosynthetic pathway and application of melanins
来源合成途径特性应用
细菌，真菌、动物
细菌、动物
细菌、真菌、植物
L-D O P A途径
L-D O PA途径（半胱氨酸
参与反应）
D H N途径等
抗氧化、抗辐射、促进
幻世录2隐藏物品免疫、抗艾滋病毒、抗
癌症等
防晒霜、抗衰老产品、抗辐射材料、
染发剂、食品添加剂、B t杀虫剂的
稳定剂、污染防治、肿瘤、医学
成像等。
•654•陈海雁等：黑素形成机理、生物学功能和应用开发的研究进展
由基，再经分子间交联聚合形成I)H N黑素。这一
搅拌机设计
步骤相较于细菌D H N的自发聚合更加复杂1不 同真菌中特异性酶的加人，从经典途径衍生出更多旁路产生其他异黑素如禾谷镰孢菌
〃办)中的D H N途径11：会将T H N转变为5-脱氧鸟苷最终生成脱氧鸟苷黑素。在土曲霉(A、/>fr^77/z d m^w.v)中的I)()P A途径会形成中间产物4_羟基丙酮酸n并在N R P S样酶和酪氨酸酶催化下最终生成A sp黑素。更有甚者，黑素合成跳脱了两大经典途径.如双孢菌（)中以分支酸（chorism ate)为底物转化成G H B、PAP 最终生成G H B-、P A P_两种异黑素13]。真菌黑素合成依赖于培养环境中的氮源、碳源、微量元素C u。合成后呈颗粒状分布，与几丁质交联固定在细胞壁的外侧或者内侧，因而降低了可溶性U1。
真菌黑素能有效转化太阳光能，捕获单个电子，或者作为光激活的毒素产生单线态分子氧
通过一些化学变化和自由基清除，在一定程度上帮助生物抵抗电离辐射：对于极端环境下的真菌.细胞壁的黑素能有力保护其应对环境压力，提高生存能力；对于许多病原真菌，黑素影响其毒力，能 抵御水解酶对细胞壁的攻击，隔离宿主产生的防御蛋白和金属离子。在高污染水域中，真菌与细菌黑
素类似，可以结合金属离子，使其能够在重金属污染的环境中生存。从一个含有高浓度有毒重金属的废弃矿井中分离出的产黑地衣含有铀、铁和铜等金属离子lls1。利用这一性质，产黑真菌可用于环境污染毒素的清除。
1.3 动物黑素
在动物中，真黑素广泛存在于毛发、神经感觉组织，如耳蜗、视网膜和黑质。在一些高等动物或鸟类中还存在棕黑素。另有•种特殊的神经黑素(neurom elanin)，在黑质中产生，由多巴胺衍生物聚合形成动物黑素的合成在特定的黑素细胞中完成，该细胞是一种来源于神经脊的树突状细胞，
含有黑素体这一专门用来合成黑素的细胞器。黑 素的合成主要通过L-D O P A途径，酪氨酸在酪氨酸酶和两个相关性蛋白（T Y R P1和T Y R P2)共同作用下开始合成反应，最终生成真黑素或者棕黑素
黑素合成后被运输到角质形成细胞，通过肾排泄，
或者转移到角蛋内中，从而随表皮生长迁移到角质层％。在一些头足类动物的墨汁中也有大量的黑
素，如乌贼的墨汁.被誉为动物黑素最丰富的来源。此来源的黑素是真黑素与蛋白多糖的不溶性复合物颗粒，由墨囊分泌腺合成并贮存在墨旗中1”1。
动物黑素具备最多样化的生物学功能。在 鱼、鸟、昆虫、两栖动物中，黑素可赋予它们独特的外表，如黑的羽毛这对于它们在自然界中信息交流互相区分有重要意义2°在人体中，皮肤中的黑素可以提供光防护功能，减轻紫外线的杀伤，以及保护核D N A不受损伤。真黑素也具备自由基清除能力以减少活性氧产生。同时，黑素的缺乏也会引起多种疾病，人眼中虹膜和视网膜中素沉着影响着年龄相关型黄斑变性（A M D)和脉络膜黑素瘤等眼病。在人的面部和体表皮肤，缺乏黑素时会导致曝晒阳光接触紫外线过多，引起恶性肿瘤—黑素瘤。这一疾病在以白人种为主的欧、美、澳地区具有很高的发病率〜。在人脑中，神经黑 素或与帕金森的发生相关联％。
1.4 植物黑素
植物中的黑素主要是不含氮的异黑素，可 在受伤组织或种子中合成。植物黑素是异质性较高的化合物，其可能的前体物质包括儿茶酚（catechol)，咖啡酸（caffeic) 、绿原酸（chlorogenic)、原茶酸 (protocatechuic)和没食子酸（gallic acids):_>31。在受伤组织中，植物黑素的形成主要与酶促褐变反应相关。当细胞屏障受到破坏时，叶绿体中的多酚氧化酶（polyphenol oxidases,P P()s)释放出来，与液泡中的物质相互作用，生成邻苯醌（(rquinones)，邻苯醌 接下来在无酶催化下可以与巯醇(thiols)、氨基酸、多 肽等成分聚合生成素前体。这些素产物再与水反应，被还原成5酸类（iriphenols)或原始酸类（original phenols)24。在植物种子中 ，黑素的合成一直缺乏研究。最近有理论认为完整种子中的黑素生成受与P P〇s相关基因的调控。分子基因学数据表明，完整种子中的
黑素积累与P P O s的编码基因相关。如稻壳中编码P P()s的p h i和编码酪氨酸转运子的Bh4: :。在大麦中黑素的合成受B lp基因座的单 基因控制。目前B1P基因座已经精确到了21个基 因:26;。也有研究者通过代谢组学的比较，发现了大麦 种子中生物合成基因可能与苯丙素（phenylprcr panoid)衍生的生物合成途径有关，如类黄酮（flavo-noids)和木质素（lignins)1271。未来多组学的交叉研究将有望发掘更多植物黑素合成的相关基因。
植物黑素对植株有着重要的生理意义。首先 是庇护作用，例如具有黑外壳的小麦种子当成熟后从植株脱落到地面，黑棕的外壳可以帮助其逃避鸟类的识别。同时黑素也提供了很多药用价值，例如黑的葵花籽更容易抵抗病虫感染。此外 黑素也具备抗毒能力，可以有效保护西瓜种子在
生物资源.655.
环境压力下保持较高的种子活力和出芽率|2%尽管
黑素在植物中的作用机制未完全清晰，但多种现象均表明黑素是一种良好有效的植物天然素。
2天然黑素的获取
为进行天然黑素特性的深人研究以及应用开发，需要从生物体中提取黑素目前可获取黑素的重要途径是从动植物组织器官中提取或从改良基因工程微生物中自主合成。
2.1 黑素的动植物提取
植物源黑素主要是异黑素，动物源黑素主要类型为真黑素，可提取自乌骨鸡、乌骨羊和头足类海洋生物。两种来源的黑素大都与组织中的多糖、蛋白形成复合物，因而纯化闲难。在植物中，我 国对于提取黑素工艺的专利众多，目前有权专利中的黑素提取植物原料包括香蕉皮、黎豆种皮、薏 仁种壳等。对于不溶性黑素，大多采用强碱Na()H、在水浴或高压状态下汽液回流对底物进行碱处理。部分植物如黑米和黑芝麻，其黑素为花苷类可溶于水或乙醇等极性溶剂，相应的处理方法为乙醇溶解、超声波提取等[2〜。然而通过酸碱水解获得的天然黑素，很大程度上在脱羧过程中发生分解而使物化性质发生改变:w，因此更温和的酶解法比较适用于提取动物黑素，尤其是毛发中的黑素。如从乌骨鸡中提取黑素，相关研究a 示利用酶法更能有效保护其抗自由基性能和对热的稳定性。此外还可从鱿鱼墨中提取黑素，其提 取工艺更为复杂，需要利用胃蛋内酶解法和高速离心法来保持其基本结构1321。其他一些获得专利的提取方法还包括从足类动物、鲨鱼皮、乌贼中提取黑素。但基于动植物资源的有限，以此为来源的黑素很难实现大规模生产。
2.2微生物黑素的生产潜力
从天然动植物中提取黑素由于原料有限，成 本较高目前最具有潜力的黑素生产方式仍然是微生物合成途径。这是一种更加环保和低成本的合成途径，有利于放大生产；
2. 2.1细菌黑素开发
能够自发合成和分泌黑素的放线菌是细菌黑素获取的重要途径之一。在链霉菌
的次级代谢产物中包含许多可溶的黑素或类
黑素.研究者曾利用一株链霉菌（S/7Yp/o/«_y m'知在所尝试的最优培养成分中产黑高素达13.6 g/L，创下最高纪录™。重组工程菌是获取多种黑素的另一个高效途径。通过基因工程改良大肠杆菌（)有望获取高产量的多种黑素，包括真黑素、脓黑素已有的改良思路包括选取同氮根瘤菌（/(/；泛(V//)或链霉菌中编码SS氨 酸酶的基因，并将此异源基因插人进大肠杆菌中，使 菌株利用酪氨酸为底物生成真黑素:341。而欲生成脓黑素.依赖的分子基础是调控尿黑酸代谢途径的轻基苯丙酮酸双加氧酶（4-hydroxyphenylpiruvate dioxygenase，4-H pd)及其编码基因AppD。研究者克隆了铜绿假单胞菌（P.s.fWowoHu.v a m叹)和气单胞菌菌株相应的/;/少D基因来构建大肠杆菌重组菌，实现了利用4-羟基苯丙酮酸为底物生成脓黑素&361。也有研究通过代谢丁程修饰菌株，在大肠杆菌中实现利用葡萄糖为能源合成更多的素前体物质L-酪氨酸，进一步降低成本|37]。此外，研究者开发了一株表达M utm elA的大肠杆菌突变株，可利 用甘油作为碳源生成儿茶酚黑素（catechol m elan in)1’i K,。苏云金芽孢菌（)可在42 °C下，利用L-酪氨酸合成脓黑素，也有研究利用苏云金芽孢菌突变株B M B181在酪氨酸缺陷的生长培养基中实现异黑素的合成:39:。利用发酵肉汤培养苏云金芽胞杆菌48 h，通过培
养液离心可获得黑素的产率为3. 0〜5. 0 g/I」4<\苏云金芽胞菌突变株B M B181在不额外添加酪氨酸的基础下仍可产生大量的黑素，相较于普通菌株有更高产量且该性状能稳定遗传〜。值得一提的是，目前已有研究利用世界上生长最快的细菌—需钠弧菌（V7/^'o M/n>- 为宿主42 ，通过异源合成的途径来制备D H N黑 素和脓黑素。研究发现配合启动子以及在IPT G 的诱导下，酪氨酸酶的表达量提高了 100倍，在M9培 养基中培养该菌株，黑素的生产速度可达到每克细胞干重每小时420 m g，快于已报道的所有菌株。
2.2.2 真菌黑素开发
真菌中可以提取到的黑素有真黑素和棕黑素。目前从全球真菌制备黑素的专利申请情况来看，热点研究方向集中在高产菌株筛选、培养条件优化、产物改性等方面，应用较多的菌种有短梗霉属(A)、木耳属（A wr/rw/ar/a>、粒毛盘菌属（L ar/www)、层孔菌属（F o w w)等-4’。现已确定短梗霉可通过L-D O PA途 径合成真黑素44:。利用出芽短梗霉产黑的关键是调节碳源和氮源比例，因此培养过程中需调控葡萄糖和酵母浸膏的含量w。耐辐射短梗霉菌株M F1优 化后实现可溶性黑素最高产量0.53 g/L，经过酸碱、光、热和耐氧化性的测试，证实了该黑素具有较强的稳定性、水溶性、耐酸碱性和抗氧化性4~。研
•656•陈海雁等：黑素形成机理、生物学功能和应用开发的研究进展
究者到了出芽短梗霉菌中一种大ffl产生B-聚苹 果酸的诱变菌株T K P M00006可产生更大量的黑素，同时还优化了高产菌株的发酵条件，大大提高了诱变育种的工作效率47]。另一种具有药用价值的可食用真菌黑木耳（A wn'cWan'a)发酵生产可获得棕黑素，并在素中保留更多有益生物活性。研究者利川超声波辅助提取黑木耳废渣中的黑素，并对提取工艺进行优化.将黑素得到率提升至(11.99±0. 13)%|M:。针对同样具有发展前景的桦褐孔菌（/«〇«〇.加)，利用固态发酵培养基辅以超声波提取，可得到真黑素149。采用马铃薯葡萄糖液体培养基（P D B)液态发酵辛格粒毛盘菌（L«r/!-
制备胞内黑素，经理化性质证明为棕黑素
3黑素的应用前景
基于天然黑素的生物学功能，发挥其抗氧化、抗辐射、促进免疫、抗艾滋病毒、抗癌症等特性，在工 业、农业、医药等方面都具有广泛的应用前景
在T.业上，黑素因其具有光保护性、抗氧化性和染料特性而被应用于化妆产品的生产，例如防晒霜、抗衰老产品和天然染发剂等。例如利用斯氏假单胞菌（P.w W o"川，w.v W w/)产生的黑素来提高防晒霜的防晒系数1在食品加工业方面，黑素作为一种天然着剂、抗氧化剂和抑菌剂，可作为食品添加剂，起到调、营养、延长保质期的作用在电子领域，黑素因具有电导性、光导性，可用作显示器、半导体、有机超导、光电装置等的材料：利用 黑素的防辐射特性，可生产防辐射的衣物
、眼罩等用品[52$。近来，黑素复合材料是开发应用的一个新方向，例如在高分子材料聚氨酯（P U)和聚乙烯醇（P V A)中添加少量黑素，可以提高P V A热降解温度，阻断其“拉链式”降解，得到高透明性的紫外线屏蔽纳米复合材料
农业上，生物杀虫剂苏云金芽胞杆菌在我国具有广泛应用，但B t毒蛋白稳定性较差，容易受到光照、气温等因素的影响，从而影响苏云金芽胞杆菌的杀虫效果。利用黑素吸收紫外线的能力，添加黑素的苏云金芽胞杆菌可以有效降低紫外线对Bt 毒蛋白的破坏v，提高B t毒蛋白稳定性，进而增强杀虫效力在已生产的添加黑素的苏云金芽胞杆菌产品中应用效果有了明显提升。利用黑素螯合重金属的特性，也可将其应用于环境治理1161，例如 斯氏假单胞菌产生的黑素纳米颗粒可用于净化重金属污染的水域和土壤1。
在医学诊疗领域，黑素作为一种标志物可用
于医学成像技术在M K I中通过检测原位黑素金浩振
可实现对一些特殊疾病的诊断，如黑素瘤7。也 有实验表明，来自茶叶和黑木耳的天然黑素，能够 显著提高抗氧化酶S O D活性，显著降低脂质过氧化产物M D A含量（P C0.01)，缓解CC14诱导的急
性肝损伤:'81。纳米技术的兴起，黑素纳米颗粒在
保留黑素的金属鳌合力和光热转换特性的基础上，提升了生物可溶性和可降解能力，在肿瘤中也开始发挥作用研究人员将索拉菲尼（sorafenib, S R F)——受F D A批准肝癌激酶抑制剂，与黑素
结合构建水溶性的纳米药物递送的载体，敁示对小鼠的肿瘤有良好的疗效$。
4展望
幸福事小
随着基因基因测序技术的渗透，更多黑素合成酶编码的基因有待挖掘微生物中黑素合成调控的研究也有助于改造基因T程菌，实现更高产量
当然利用生物合成的方法获得黑素，就不可避免的引入培养基中其他的化学物质，使得黑素的纯化困难，甚至稳定性受到破坏。未来的发展方向，仍 然是集中在开发基因工程菌株以提高产量，简化发 酵工艺、结合基因组学和代谢组学相关技术，更高效 的调控微生物中酪氨酸酶的表达此外，为了提高黑素的应用率，还需解决黑素难溶于水，提取成 本过高等多项难题=
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