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【摘要】磷霉素氨丁三醇是意大利Zambon 公司最早研制开发的水溶性磷霉素盐，临床上 用于泌尿系统感染，其疗效独特。项目在现有文献的基础上，采用对甲苯磺酸一水合物先于氨丁三醇在无水乙醇中反应制备得到对甲苯磺酸氨丁三醇盐，然后在无水乙醇中与左磷右胺一水合物反应得到磷霉素氨丁三醇粗品，粗品在无水甲醇中精制得到磷霉素氨丁三醇。文章介绍了磷霉素氨丁三醇新产品的主要技术原理、技术路线、工艺流程、主要技术指标、技术创新点、关键技术等。【关键词】磷霉素氨丁三醇；工艺；产业化【中图分类号】TQ496【文献标识码】A 【文章编号】1674-0688（2019）12-0087-03 年产50t 磷霉素氨丁三醇新产品产业化
苏跃林1，张胜军1，叶家强1，唐世锭1，梁胜1，利春凤1，罗
习2
（1.桂林华信制药有限公司，广西桂林541299；2.桂林四维科技有限公司，广西桂林541001）
1概述
磷霉素氨丁三醇是意大利Zambon 公司最早研制开发的水溶性磷霉素盐，临床上用于泌尿系统感染，其疗效独特。该药于1988年在意大利上市，商品名为Monuril ，国内东北制药总厂最早研制，1993年获得新药证书并投入生产，商品名为复安欣[1]。磷霉素氨丁三醇是广谱抗菌素，其口服吸收量、生物利用度与磷霉素氨丁三醇钙盐和钠盐相比有显著提高，用于对本品敏感的致病革兰氏阴性和阳性细菌所引起的下尿道感染，例如膀胱炎、尿道炎等。磷霉素氨丁三醇散2009年新进入医保目录，经过近几年的推广，加上对病菌耐药性的重视和抗生素使用的规范，磷霉素氨丁三醇散在主流医院的市场规模已经呈现出快速增长的趋势。欧洲泌尿外科协会在2010年版《泌尿系统感染指南》中将其升级为单纯性膀胱炎的一线首选经验用药。根据欧洲的销售量，国内的市场容量在5000万袋，制剂市场规模达50亿元，原料药市场规模可以达到1.5亿元（150t 原料药）。
“年产50t 磷霉素氨丁三醇新产品产业化”项目列入2018年广西工业和信息化厅的广西自治区工业和信息化发展专项资金（产品升级）项目（项目立项文号：桂工信科技〔2018〕398号）。
2技术原理、工艺路线及主要技术指标
矫正机目前，磷霉素氨丁三醇的合成方法主要是离子交换法和复分解法，离子交换法通过采用H 型阳离子交换树脂置换和加成等步骤合成目标产物；复分解法主要是通过有机酸、氨丁三醇结合后与原料磷霉素
钠作复分解反应制得产物，是目前工业生产磷霉素氨丁三醇的主要工艺[2]。
2.1技术原理
目前，国内生产磷霉素氨丁三醇的厂家主要有东北制药总
厂、湖北迅达药业及山西仟源制药股份有限公司，从目前公开
的资料看，大多采用以下2种工艺：1〇以磷霉素苯乙胺盐原料，将10～16倍量的H 型阳离子交换树脂在甲醇溶液中于低温下在柱内进行交换反应，甲醇溶液作洗脱剂，可得含有磷霉素酸的甲醇溶液，用适量的氨丁三醇中和磷霉素酸的甲醇溶液，得到磷霉素氨丁三醇盐的甲醇溶液，将磷霉素氨丁三醇的甲醇溶液进行脱、过滤、浓缩、析晶、过滤、干燥，得磷霉素氨丁三醇成品。2〇以磷霉素苯乙胺盐为原料，在乙醇溶液中与两倍摩尔量的氨丁三醇进行反应，生成磷霉素双氨丁三醇盐，此盐在无水乙醇中与对甲苯磺酸（专利包括其他磺酸类，有烷基磺酸、芳基磺酸、芳烷基磺酸）反应，制得磷霉素单氨丁三醇。这是意大利Zambon 公司的合成方法[3]。 磷霉素氨丁三醇的合成可以通过在磷霉素双氨丁三醇、磷霉素的无机盐或磷霉素酸中实现，这些方法有合成路线长，特殊的设备或条件等局限性。本项目在现有文献的基础上，采用对甲苯磺酸一水合物先与氨丁三醇在无水乙醇中反应制备得到对甲苯磺酸氨丁三醇盐，然后在无水乙醇中与左磷右胺一水合物反应得到磷霉素氨丁三醇粗品，粗品在无水甲醇中精制得到磷霉素氨丁三醇。
2.2工艺路线
本项目合成工艺路线借鉴了文献EP0302720资料，结合公司技术人员长期生产过程中对本品的工艺理解总结出的经验，选择从市场上有大量供应的化学中间体作为起始原料，同时针对公司具体生产情况，对文献工艺路线和反应参数进行优化，目前已经过试验验证，产品达到EP 质量标准要求。
本项目的生产工艺路线如图1所示。
本项目中对甲苯磺酸一水合物在无水乙醇溶液中与氨丁三醇反应，然后分离干燥得到不含结晶水的对甲苯磺酸氨丁三醇盐（Ⅱ）；对甲苯磺酸氨丁三醇盐在无水醇溶液中与左磷右胺
【基金项目】本文系项目“年产50t 磷霉素氨丁三醇新产品产业化”（项目立项文号：桂工信科技〔2018〕398号）的研究成果。
【作者简介】苏跃林，男，重庆人，本科，桂林华信制药有限公司副总经理，研究方向：制药工艺；罗习（通讯作者），男，广西桂林人，桂林四维科技有限公司高级工程师，从事科技咨询服务工作。
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盐一水合物反应得到磷霉素氨丁三醇粗品（Ⅲ），然后在甲醇溶液中精制获得稳定性和质量都显著提高的磷霉素氨丁三醇。
根据上述工艺流程图，将对原厂房按2010年版GMP 要求进行改建，按GMP标准将原厂房改建划分洁净区、一般生产区、辅助区等，购置3000L搪瓷反应罐、双锥真空干燥机、热风循环烘箱、离心机、粉碎机等生产设备；配套建设纯化水处理系统、空调、空压、冷冻系统、污水处理系统、危险品库、溶媒专用储罐、电力系统改造等设备设施。
2.3主要技术指标
主要技术指标见表1。
从欧洲药典（EP）7.0磷霉素氨丁三醇的标准可以看到最终产品需要控制以下几个杂质：其中，A和B≤0.3%，C和D≤0.1%，其他单个未知杂质≤0.1%，总杂质≤0.5%。从有关物质杂质可以看出要控制产品中它们的含量，控制反应体系中的含水量将会有非常大的帮助。 通过上述的合成路线先制备对甲苯磺酸氨丁三醇盐，可以除去对甲苯磺酸中所含有的一分子结晶水，这样能够很好地控制好反应体系中的含水量，同时采用甲醇精制磷霉素氨丁三醇粗品，这样就可以很好地控制杂质A、B、C、D，并获得新的稳定的晶形，大大提高了产品的稳定性。
3技术创新点及关键技术
3.1技术创新点
（1）采用对甲苯磺酸一水合物，氨丁三醇和左磷右胺一水合物直接不经过磷霉素氨丁三醇双氨丁三醇直接制备磷霉素氨丁三醇，这样可以减少一分子氨丁三醇的使用，降低了成本及对环境的危害。
（2）分离对甲苯磺酸氨丁三醇盐，使甲苯磺酸氨丁三醇盐含水量小于0.1%，很好地除去了原料对甲苯磺酸所含的一分子结晶水；将反应体系的含水量降为0.7%～0.9%，效率和效果大大提升，降低生产成本。
（3）本项目生产工艺已获得国家发明专利，专利号：ZL201410348128.7[4]。
3.2关键技术
（1）采用含水量小于0.1%甲苯磺酸氨丁三醇取代一锅法在无水乙醇中直接加入对甲苯磺酸一水合物、氨丁三醇，这使盐交换反应体系的含水降低了50%，这为控制产品的杂质和提高收率提供了坚实的保障。采用单一的溶剂无水乙醇，使溶剂回收变得可能。
（2）在精制过程中采用甲醇重结晶，得到了比其他混合溶剂所获得的更稳定的晶形，有关杂质也得到非常好的控制，产品稳定性大大提高。
（3）通过新工艺产品的原料成本降低了20%（不包含溶剂回收，如果溶媒回收做好了，还可以降低10%左右），收率提高了5%；产品质量达到国内领先水平，杂质A、B降低到0.1%以下，C、D杂质检测不到。
本项目先制备对甲苯磺酸氨丁三醇盐，可以除去对甲苯磺酸中所含有的一分子结晶水，能够很好地控制好反应体系中的含水量。采用甲醇精制磷霉素氨丁三醇粗品，可以控制有关杂质A、B、C、D，同时可以获得新的稳定的晶形，提高了产品的稳定性。
4结语
磷霉素氨丁三醇抗菌作用机制独特，其可抑制细菌细胞壁的早期合成，从而发挥抗菌作用。磷霉素氨丁三醇具有其他药物不具备的长处，它对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌较为敏感，最突出的特点是不存在严重的副作用；与其他抗菌药物无交叉耐药性，其本身也不易产生高度耐药性。磷霉素氨丁三醇价格低廉，有利于大规模推广和应用。
本项目采用对甲苯磺酸一水合物先于氨丁三醇在无水乙醇中反应制备得到对甲苯磺酸氨丁三醇盐，然后在无水乙醇中与左磷右胺一水合物反应得到磷霉素氨丁三醇粗品，粗品在无水甲醇中精制得到磷霉素氨丁三醇。
本项目产品通过桂林市食品药品检验所检验，结果（报告编号：20180179）见表2。
“年产50t磷霉素氨丁三醇新产品产业化”项目完成后，公司年新增磷霉素氨丁三醇产能50t，新增销售收入4500万元，可实现税收1071.89万元，实现利润1313万元，新产品产值约占公司总产值的25%。目前，国内现在有4家生产企业获得生产批文，广西药品生产企业中只有本公司一家拥有生产批文，现在国内执行的质量标准为2015年版《中国药典》，药典标准参考欧洲标准将有关物质限度修订入标准，随着药品标准提高，其他3家企业因技术问题已经停产，因此本技术指标名称量化指标
有关物质中杂质A、B、C、D杂质A、B为0.3%以下，C、D为0.1%以下含量98.0%～102.0%
水分不超过0.5%
表1主要技术指标
图1磷霉素氨丁三醇生产工艺路线图
左磷右胺—水合物
什么是小三通对甲苯磺酸氨丁三醇盐
氨丁三醇
对甲苯磺酸—水合物
磷霉素氨丁三醇粗品磷霉素氨丁三醇
（下转第93页）
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公司的磷霉素氨丁三醇新产品将独占国内市场。
通过本次项目实施，将使该产品技术质量达到欧洲药典标准，同时本公司已经获得欧盟CEP 认证证书，为该产品进入欧盟市场奠定了良好的基础，因此实施本项目具有较好的社会
效益和经济效益。
“年产50t 磷霉素氨丁三醇新产品产业化”项目于2019年通过广西工业和信息化厅的广西工业和信息化发展专项资金（产品升级）项目验收。
参考文献
［1］季光辉，张英，赵华
磷霉素氨丁三醇合成方法进展
［A ］全国药物化学学术研讨会论文集［C ］沈阳：沈阳药科大学学出版社，2007：112［2］黄晨，严晶，丁一刚，等磷霉素钠制备磷霉素氨丁三醇的工艺研究［J ］重庆医学，2015，44（5）［3］贾佩骞，侯伟，马学栋
磷霉素氨丁三醇合成方法在节
能上的一些改进［J ］能源与节能，2012（3）［4］黄绍智，陈亦文，时孟军，等
一种磷霉素氨丁三醇的
制备方法［P ］中国专利：ZL201410348128.7，2014－
07-22
检品名称磷霉素氨丁三醇批号：180429检验单位
桂林市食品药品检验所
报告日期：2018-08-17检验项目标准规定
检验结果
性状应为白或类白结晶性粉末；无臭；有引湿性为白结晶性粉末；无
臭；有引湿性
鉴别——化学反应呈正反应
呈正反应
检查—
—酸度pH 值应为3.5～5.5 3.8水分不超过1.0%
0.1%含量测定]
按无水物计算，
每1mg 中含C 7H 18NO 7P 不得少于490磷霉素单位
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石家庄丽池ceo会所
表2
检验结果
切割对比的方式避免接茬范围与需求不符的情况出现，后续可以通过剪口进行微调，避免影响套包鞋的外观。底面鞋样的描画与具体的围条围盖有极大的相关性，剪口尺寸和围条围盖之间需要有足够的尺寸对接，这与基本版式的制作有极高的关联性，生产过程对于制版工艺的要求相当复杂，楦头的尺寸控制要符合版样的设计误差范围，避免在实际施工过程中出现缺漏。
弧线子口对接也属于需要关注的具体内容。一般通过展平来调整具体尺寸，展平过程要保证围条围盖接帮线与上口线之间的尺寸对接完整，鞋跟后弧线要满足一定的弧度。将围条围盖等接帮长度测量好后，仍旧需要按照鞋楦底的中心线进行对准，同时将各部分对接点准确对应，并且将旋转基准点作为校准方式，在这过程中需要将各部分线条叠转并确保符合设计尺寸，需要反复测量以确保与规定的参数保持一致，在取跷过程中需要按照这一标准进行操作。
在全包式套包鞋制作设计版式过程中还需要对鞋楦底样的所有底面进行旋转取跷并有效分割，避免内
外脚踝的围条和底样之间留存一定间隙，避免对工艺效果产生影响。在套包鞋制版过程一定要按照标准尺寸进行取样选材，各部分样板尺寸务必保持规整，避免因为细节尺寸问题影响对接部位的穿戴效果，造成用户体验不佳而影响鞋品批量生产质量。
远志明4套包鞋版式制作需关注的问题
套包鞋的材质选择及工艺水平应该以穿着舒适度作为重要指标，同时各部分基准线选择应该按照设计经验及以往的指导方案进行。在大部分套包鞋设计方案中，需要对成品版式进行试生产的样品制作，尤其是各部分工艺需求应该在制版过程进行有效标注，包括在水平线的基准参考位置进行充分说明，避免生产过程出现纰漏，造成全批货物存在瑕疵。
大部分套包鞋制版过程，都需要团队操作保证完成效果和
属性符合对应需求。休闲鞋本身需要满足舒适度、外观等多方面素材需求，在制版过程即便只是颜调整，也需要单独进行版式改换，以贴合穿着需求尤其是对于不同受众体推出多样化的产品类型，这样才能保证市场产品的多样性。对于国内同类型产品和国际市场套包鞋的差距，当前仍旧需要提升技术水平，精益求精，保证基础工艺层面不出误差，这样才能够逐渐提升产品的市场认可度，逐步缩小市场份额及款式热度的差异性，提升市场效果。
5结语
氢原子光谱
套包鞋制版技术直接影响穿戴效果及外观的美观性，大部分制版是通过对技术的复刻和组合完成的设计图样，对于国内市场来说，创新性是当前最需要补充的部分，比起单纯追求产品数量，提升质量才能有效加强市场占有率，并且形成口碑效益经营，这样在与国际市场竞争的过程中才能更具实力。
参考文献
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浅析假套包鞋结构设计与工艺技术［J ］
轻纺工业与技术，2016，45（5）：25-29［4］张亚玲，柳鑫，谢松军，等新型手工套包鞋结构设计
与制作要点［J ］西部皮革，2018，40（19）：58-59
［5］董炜
女式翻缝工艺套包鞋的设计与制作［J ］中国皮
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革，2015，44（14）：39-41，49［6］韩建林，朱红
无皱套包鞋包底围条工业样版制取技术
分析［J ］黎明职业大学学报，2016（1）：71-76
（上接第88页）
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