2007年第27卷有机化学V ol. 27, 2007第11期, 1309～1317 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 11, 1309～1317
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Scheme 1
称合成反应的类型, 主要介绍近年来不对称合成手性2-氨基-1-苯基乙醇类药物的研究进展. 1 手性辅基诱导的对映选择性合成
在底物分子中引入辅助基团来控制反应的立体选择性是早期不对称合成研究中的一种较为广泛采用的方法. 1991年Trofast 等[6]
报道了用消旋的苯基环氧乙烷化合物7与R ,R 或S ,S -构型仲胺8经区域选择性环氧开环反应、硝基还原、甲酰化, 而后经半制备高效液相谱分离合成手性化合物9, 最后经Pd-C 氢化脱去苄基成 功地制备了R ,R -福莫特罗(3) (Scheme 2), 可获得95% ee , 但总收率只有2%. 该类合成方法的不足之处是收率较低, 在氢化时手性辅基也被破坏, 产物需经高效液相谱分离, 操作繁琐成本高, 目前已被其它不对称合成方法代替.
2005年Buchanan 等[7]发展了以硝基烯10与(S )-6-甲基四氢吡喃-2-醇(11)用Oxy-Michael 加成方法高立体选择性地合成了12, 可得98% ee , 而后经还原等三步反应合成了中间体14 (Scheme 3), 最后用SCX-II 离子交换树脂脱去四氢吡喃保护基, 得到了R -沙美特罗(4
),
文汇报姜维平Scheme 2
No. 11
赵圣印：手性2-氨基-1-苯基乙醇类化合物的不对称合成研究进展
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ee 值为96%.
2 催化不对称合成
催化不对称合成的应用是近三十多年来有机化学研究领域的重要突破之一, 它仅用少量催化剂即可将大量潜手性底物立体选择性地转化为手性化合物, 现已有多种反应应用于工业生产如氢化反应、环氧
化反应等, 并被广泛用于生产L -多巴、L -氨基酸和2-芳基丙酸类非甾体抗炎药等. 不对称反应具有收率高、反应速度快、产物的手性易通过改变配体的手性来修饰等优点, 其缺点是光学纯手性催化剂难以合成, 价格昂贵, 在反应中重金属试剂的使用使得所合成的手物中重金属含量相对较高. 另外, 催化剂的循环使用也存在一定的问题.
2.1 α-氨基酮的不对称氢化反应
不对称氢化反应是在手性催化剂的作用下分子氢对C ＝C, C ＝O 和C ＝N 等双键的加成反应, 是第一个在工业上使用的不对称催化反应[8]. 至今已合成了数以百计的具有高立体选择性和高催化活性的膦-铑手性配体如DIPMAP, DIOP 和BINAP 等. Smith 等[9]将(4-异丙基氨基乙酰基)甲烷磺酰基苯胺15在手性催化剂RuCl 2[(R )-BINAP] (16)的催化下发生不对称氢化还原, 成功地合成了D -索他洛尔(6) (Eq. 1), ee 值为
85%.
2004年Kreye 等[10]发展了用手性二价膦配体18与铷形成的配合物对酮亚胺17进行不对称氢化还原, 合成了R -沙丁胺醇(2) (Eq. 2), 收率90%, 光学纯度为70%.
2006年Yang 等
[11]
报道了以手性(S ,S )-Ru-TsDPEN
铑催化剂19不对称氢转移氢化α-亚胺基酮20, 得光学纯化合物21 (Eq. 3), 收率为50%, ee 值高达97%, 而后再经一步还原反应制得R -沙丁胺醇(2
).
2.2 羰基的不对称还原反应
2.2.1 手性噁唑催化的潜手性酮的对映选择性
还原反应(CBS 还原)
自1987年Corey 等[12]以手性噁唑为催化剂, 为还原剂, 成功地将潜手性酮高对映选择性还原成手性醇之后, 许多学者在该领域做了大量的研究工作, 发展了许多具有应用价值的手性催化剂如22～25 [13
～15]
(Scheme 4), 并将其用于潜手性酮的还原, 光学纯度最高可达99%. 该方法使用的还原剂为的四氢呋喃溶液、的二甲硫醚溶液或儿茶酚等[16]. 由于该反应操作简便, 收率高且可以获得高光学纯度的单一异构体, 目前已在手物合成中得到广泛应用
.
Scheme 4
Hong 等[17]报道以苯乙酮衍生物26为原料, 经二甲基亚砜氧化生成芳基乙醛酮, 与胺反应生成α-酮亚胺20, 然后采用R -噁唑22为催化剂, 以的二甲硫醚溶液为还原剂对亚胺酮进行还原(Scheme 5), 并考察了反应溶剂、温度和手性催化剂加料时间对光学纯度的影响. 实验研究表明, 以甲苯为溶剂在0 ℃下反应, 使用10%的催化剂进行还原反应, 得到95% ee 的S -沙丁胺醇(2), 而制备R -对映体时在相同条件下则需20%的催化剂, 所得产物的光学纯度为93%.
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Scheme 5
Corey 等[18]将α-氯代苯乙酮27直接用R -23为催化剂, 为还原剂, 得到关键中间体R -手性醇28 (Scheme 6), 再经四步反应合成了R -地诺帕明(5), 反应收率为96%, 光学纯度为97%. 1990年他们也报
道了以同一配体催化剂成功地合成了R -异丙基肾上腺素(R - Isoproterenol). 1997年Brodfuehrer 等[19]完成了对4-氯乙酰基甲烷磺酰基苯胺的CBS 还原, 运用该策略和成了D -索他洛尔(6), 由于该法所用原料卤代酮容易制备, 操作简便, 收率高, 目前已成为制备手性醇的常用方法之
上海化工设计院一.
机械复制时代的艺术作品
Scheme 6
除卤代醇与胺反应制备胺基醇外, 取代的苯基环氧乙烷与胺开环反应是合成胺基醇类化合物的常用方法之一, 其中手性环氧化合物的合成是胺基醇类化合物的关键中间体. Hett 等[20]研究了溴代苯乙酮29为原料, 以噁唑配体22为催化剂, 经四氢呋喃溶液还原成溴代苯乙醇30 (Scheme 7), 在碱性条件下分子内环合生成手性环氧化合物31, 与胺进行选择性开环反应, 经还原催化氢化, 立体选择性和成了R -沙美特罗(4), 其环
氧化合物ee 大于95%.
Scheme 7
2003年Procopiou 等[21]报道了对Boc 保护的α-氨基苯乙酮32进行的不对称CBS 还原反应, 还原为手性R -醇33, 由于氨基与溴代烃反应容易生成二取代产物消耗昂贵的手性醇, 因此发展了先形成1,3-噁唑啉-2-酮34, 而后发生取代反应得到化合物35, 最后用三甲基硅醇钾脱去噁唑啉又不破坏手性得到化合物36, 在醋酸条件下脱去缩酮保护合成了R -沙美特罗(4) (Scheme 8).
无论是的四氢呋喃溶液还是的二甲硫醚溶液都存在稳定性差、易燃易爆等缺点,
为此, Jiang
Scheme 8
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等[22]发展了以硼氢化钠和三甲基氯硅烷在反应体系中就地生成为还原剂进行还原反应, 以二苯脯氨醇为催化剂, 实现了对潜手性酮37的不对称还原, 生成R -手性醇38 (Eq. 4), 该反应具有很高的收率和立体选择性, ee 可达98%. Wilkinson 等[23]用N ,N -二乙基苯胺的(DEANB)代替的四氢呋喃溶液和的二甲硫醚溶液进行对溴代酮39的还原, 也以较高的立体选择性得到了制备R ,R -福莫特罗(3)的关键中间体40 (Eq. 5), 反应收率为80%～85%, ee 为95%, 并能按公斤级规模进行生产
.
2.2.2 其它还原方法
Kawaguchi 等
速率常数[24]
采用S ,S -N ,N '-二苯甲酰基-L -胱氨
酸-硼氢化锂-叔丁醇制备的还原剂对N -特戊酰基保护的氨基酮41中的羰基进行不对称还原, 立体选择性合成了R -手性醇42 (Eq. 6), ee 可达88%, 而后经催化氢化成功地合成了强心药R -地诺帕明(5).
2002年Procopiou 等[25]报道了通过硼氢化钠-氯化钙系统不对称还原手性苯乙酰基苯基甘氨醇45, 立体选择性合成了R -手性醇46, 进而合成了R -沙美特罗. 化合物45与氯化钙形成五元配合物47, 由于手性甘氨醇桥环的存在, 阻碍了硼氢化钠的进攻, 其还原产物R -与S -构型的比例为10∶1, 并可通过重结晶的方法将S -异构
体除去, 而后经三步反应合成R -沙美特罗. 同年, 他 们[26]也报道了采用同一合成策略, 用连有手性辅基的硼氢化交换树脂对45进行了立体选择性还原, 用固相方法经九步反应, 以39%的总收率合成了R -沙美特罗(4) (Scheme 9).
亚砜基团作为手性分子引入目标分子中可以控制反应的立体选择性. Solladie-Cavallo 等[27]用DIBAL-H 或DIBAL-H/ZnCl 2对β-酮基亚砜类化合物48进行立体选择性还原反应, 得到S 或R 手性醇49或50 (S
cheme 10), 而后经一系列反应制备了异丙基肾上腺素及其衍生物.
其还原反应机理为在无ZnCl 2存在下, DIBAL-H 进攻羰基立体位阻较小的一侧, 在ZnCl 2存在下, ZnCl 2与羰基、亚砜形成配合物, DIBAL-H 从内侧进攻生成R -构型产物.
2.3 芳基乙烯的不对称双羟化反应
Sharpless 不对称双羟化反应是不对称合成领域的一个重要突破, 其立体选择性和化学收率均很高, 而且操作简便、反应条件温和、手性催化剂用量小. 近年来还发展了聚合物负载的催化剂, 有利于催化剂的回收和利用, 一直被广泛地用于天然产物和手物的合成. Phukan 等[28]将对硝基苯乙烯51进行不对称双羟化反应, 得到手性邻二醇52, 别而后经五步反应合成了D -索spe
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