(10)申请公布号 (43)申请公布日 2013.09.11C N 103288777 A (21)申请号 201310203847.5
(22)申请日 2013.05.28
C07D 285/135(2006.01)
(71)申请人浙江禾田化工有限公司
发区M-18-5-4地块
申请人连云港禾田化工有限公司
中国美容化妆品论坛(72)发明人朱颜 吴敏华 杨建萍 吴引儿
(74)专利代理机构浙江杭州金通专利事务所有
限公司 33100
代理人黎双华
(54)发明名称
特丁噻草隆关键中间体2-甲基氨基-5-叔丁
(57)摘要
本发明公开了特丁噻草隆关键中间体2-甲
基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的合成方法，
以4-甲基-3-氨基硫脲和三甲基乙酸衍生物为
原料，在酸性条件下，以及有机溶剂介质和脱水
基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑。本发明可以有效
解决用磷酸、多聚磷酸等作为脱水试剂产生的大
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量含磷废水造成的环境污染，同时反应的产率高、
副产少、溶剂回收套用，具有很高的原子经济性，
符合绿化学发展的方向。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书3页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页(10)申请公布号CN 103288777 A
*CN103288777A*
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1.特丁噻草隆关键中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的合成方法，以通式(I)所示4-甲基-3-氨基硫脲和通式（Ⅱ）所示三甲基乙酸衍生物为原料，在酸性条件下，以及有机溶剂介质和脱水剂存在下经缩合、脱水环合反应得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑，反应式如下 ：
其中，R 是羟基、氯、乙氧基、烷氧基或氯代苯氧基；
其特征在于，所述脱水剂选自、氯化亚砜、磺酰氯、发烟硫酸、乙酸酐、二环己基碳二亚胺或C 2-10的脂肪酸的酰氯中的一种或多种；所述有机溶剂介质为对三甲基乙酸衍生物呈惰性的有机溶剂介质；4-甲基-3-氨基硫脲与三甲基乙酸衍生物和脱水剂的摩尔比为1:1～4:2～5；反应温度为-10℃～160℃；反应结束后加入水，用碱调节物料pH 值为6～10，分离得到有机层，减压蒸馏出有机溶剂，即得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酸性条件是pH 值小于2。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂介质选自苯及其衍生物、乙腈、石油醚、环己烷、四氢呋喃、二恶烷、二甲基甲酰胺、氯代烷烃、醚类有机溶剂中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，当脱水剂为、氯化亚砜、磺酰氯或发烟硫酸时，反应温度为-10℃～20℃。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，当脱水剂为乙酸酐、二环己基碳二亚胺或C 2-10的脂肪酸的酰氯时，反应温度为20℃～160℃。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，4-甲基-3-氨基硫脲与三甲基乙酸衍生物的摩尔比为1:1～2。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应结束用碱调节物料pH 值为7～9。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氨水、三乙胺或吡啶等。权 利 要 求 书CN 103288777 A
特丁噻草隆关键中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻
警用手二唑的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于化合物制备领域，尤其涉及一种绿无污染的特丁噻草隆关键中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的合成方法。
一切的一切背景技术
[0002] 特丁噻草隆（tebuthiuron），是一种灭生性的脲类除草剂，对一年生和多年生的禾本科以及阔叶杂草均有良好的防效，可用于防治非耕地杂草、牧场中的灌木、甘蔗田中的禾本科和阔叶杂草。
[0003]
[0004] 特丁噻草隆的结构式如Ⅴ所示，在DE3113328A1，DE3314190和GB1195672等文献都采用异氰酸甲酯和2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑反应的方式合成特丁噻草隆；在US3803164A，US3887572A，US4283543A等文献中均报道过关键中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑合成方法，都采用了多聚磷酸、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷等含磷的脱水试剂作用下，由4-甲基-3-氨基硫脲和三甲基乙酸或三甲基乙酰氯脱水环化的方法制备2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑。由于这些文献报道中都采用了含磷的脱水试剂且用量都为反应底物的数倍，这类工艺会产生大量的含磷废水，废水处理难度大，环境污染严重，不符合绿化学发展的方向。
热辐射发明内容
信宜话[0005] 本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种特丁噻草隆关键中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的制备方法，可以解决传统生产工艺存在的缺陷，绿环保，无污染。
[0006] 特丁噻草隆关键中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的合成方法，以通式(I)所示4-甲基-3-氨基硫脲和通式（Ⅱ）所示三甲基乙酸衍生物为原料，在酸性条件下，以及有机溶剂介质和脱水剂存在下经缩合、脱水环合反应得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑，反应式如下：
[0007]
[0008] 其中，R是羟基、氯、乙氧基、烷氧基或氯代苯氧基；
[0009] 其特征在于，所述脱水剂选自、氯化亚砜、磺酰氯、发烟硫酸、乙酸酐、二环的脂肪酸的酰氯中的一种或多种；所述有机溶剂介质为对三甲基乙酸己基碳二亚胺或C
2-10
衍生物呈惰性的有机溶剂介质；4-甲基-3-氨基硫脲与三甲基乙酸衍生物和脱水剂的摩尔比为1:1～4:2～5；反应温度为-10℃～160℃；反应结束后加入水，用碱调节物料pH值为6～10，分离得到有机层，减压蒸馏出有机溶剂，即得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑。
[0010] 在上述制备方法中所说的原料4-甲基-3-氨基硫脲（Ⅰ）来源于目前已有报道和/或使用的方法，例如可按EP0339964A2，US4132736，WO02081438A2等文献报道的方法制备得到。
[0011] 三甲基乙酸衍生物可以是三甲基乙酸、三甲基乙酰氯、三甲基乙酸酐或三甲基乙酸酯。三甲基
乙酸酯选自三甲基乙酸甲酯、三甲基乙酸乙酯、三甲基乙酸丁酯、三甲基乙酸苯酯，三甲基乙酸三氯苯酯或三甲基乙酸五氯苯酯。其中以三甲基酰氯的反应活性最强，其次是三甲基乙酸的活性酯，反应活性较强的有三甲基乙酸三氯苯酯、三甲基乙酸五氯苯酯等。
[0012] 反应过程中的酸性条件指的是pH值小于2的条件，可以通过加入盐酸、硫酸等无机酸，或乙酸、三甲基乙酸等有机酸来调节。
[0013] 由于三甲基乙酸衍生物有较强的反应活性，为避免其与作为反应介质的溶剂产生副反应，应选择对其呈惰性的有机溶剂。所述有机溶剂介质可以选自苯及其衍生物、乙腈、石油醚、环己烷、四氢呋喃、二恶烷、二甲基甲酰胺、氯代烷烃、醚类有机溶剂中的一种或多种。当，发烟硫酸等作为脱水剂时，由于，发烟硫酸等有较强的磺化作用，溶剂应选择二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等氯代烷烃为宜。
[0014] 实验结果显示，在4-甲基-3-氨基硫脲（Ⅰ）与三甲基乙酸衍生物（Ⅱ）缩合得到中间化合物（Ⅲ）的过程中为使反应完全需要较高的反应温度，活性强的三甲基乙酰氯要50℃以上时反应明显加快，而活性较弱的三甲基乙酸活性酯、三甲基乙酸酐、三甲基乙酸则需要更高的反应温度，用二甲基甲酰胺作溶剂时回流下反应温度达到152℃。
[0015] 实验结果显示，用、氯化亚砜、磺酰氯、发烟硫酸作为脱水剂时，加入时的反应温度不
宜过高，反应温度优选为-10℃-～20℃，否则未反应的4-甲基-3-氨基硫脲（Ⅰ）与三甲基乙酸衍生物（Ⅱ）均会与脱水剂发生副反应，不利于转化率和产品的提纯，加入脱
的脂肪酸的酰氯作为水剂的温度以低于20℃为宜。用乙酸酐、二环己基碳二亚胺或者C
2-10
脱水剂时，由于此类脱水剂不具有强氧化性，可在合成中间化合物（Ⅲ）所需的温度下直接加入，如用二氯乙烷作溶剂时可在回流温度83℃下加入，反应温度可以为20℃～160℃。。[0016] 4-甲基-3-氨基硫脲与三甲基乙酸衍生物的摩尔比优选为1:1～2。
[0017] 反应结束用碱调节物料pH值优选为7～9。
[0018] 所述碱是可以是碱金属的无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属的碳酸盐、碳
酸氢盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等；或含氮碱，如氨水、三乙胺、吡啶等。
[0019] 用、氯化亚砜、磺酰氯、发烟硫酸作为脱水剂时，反应的副产为硫酸和盐酸，
的脂肪酸的酰氯作为脱水剂时可回收脱可用碱液中和成氯化钠和硫酸钠，用乙酸酐、C
2-10
水剂与水反应的副产，实现污染物零排放。
[0020] 本发明所述的除草剂特丁噻草隆关键中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的制备方法可以有效解决用磷酸、多聚磷酸等作为脱水试剂产生的大量含磷废水造成的环境污染，同时反应的产率高、副产少、溶剂回收套用，具有很高的原子经济性，符合绿化学发展的方向。
[0021] 以下通过实施例的具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。
具体实施方式
[0022] 实施例1
[0023] 100mL的反应瓶中加入99%含量的4-甲基-3-氨基硫脲（Ⅰ）10.5g（0.1mol）和30mL的1,2-二氯乙烷，升温至80℃，关闭加热系统，向体系内滴加入三甲基乙酰氯18.3g（0.15mol），滴入后反应放热，内温可升至83℃，使二氯乙烷回流，滴加完毕后打开加热系统继续保温回流，待无氯化氢气体放出时降温，当内温降低至15-20℃时，滴加入13.3g（0.1），滴加过程中用冰水控制内温不超过
25℃，滴加完成后15-20℃保温反应1小时。加入20%的氢氧化钠水溶液，调节PH至8左右，此时内温因酸碱中和放热可达到50-60℃，分出有机层，回收二氯乙烷，得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑产品17.3g，相对含量93%，收率94.1%。
[0024] 实施例2
[0025] 100mL的反应瓶中加入99%含量的4-甲基-3-氨基硫脲（Ⅰ）10.5g（0.1mol）和30mL的1,2-二氯乙烷，升温至80℃，关闭加热系统，向体系内滴加入三甲基乙酰氯18.3g （0.15mol），滴入后反应放热，内温可升至83℃，使二氯乙烷回流，滴加完毕后打开加热系统继续保温回流，待无氯化氢气体放出时回流下滴加入10.2g（0.1），滴加完成后回流保温反应1小时后，减压回收二氯乙烷和副产乙酸，再加入20mL的二氯乙烷，用20%的氢氧化钠水溶液，调节PH至8左右，内温保持在50-60℃，分出有机层，再次回收二氯乙烷，得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑产品17.2g，相对含量95%，收率95.6%。
[0026] 实施例3
[0027] 100mL的反应瓶中加入99%含量的4-甲基-3-氨基硫脲（Ⅰ）10.5g（0.1mol）和30mL的1,2-二氯乙烷，升温至80℃，关闭加热系统，向体系内滴加入三甲基乙酰氯18.3g （0.15mol），滴入后反应放热，内温可升至83℃，使二氯乙烷回流，滴加完毕后打开加热系统继续保温回流，待无氯化氢气体放
出时回流下滴加入乙酰氯7.9g（0.1），滴加完成后回流保温反应1小时后，减压回收二氯乙烷和副产乙酸，再加入20mL的二氯乙烷，用20%的氢氧化钠水溶液，调节PH至18左右，内温保持在50-60℃，分出有机层，再次回收二氯乙烷，得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑产品19.8g，相对含量82%，收率94.9%。
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