2008年第28卷有机化学Vol. 28 2008 第10期1663～1675 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 10 1663～1675 E-mail: wrb_111126 Received December 9 2007 revised January 25 2008 accepted March 10 2008. 国家自然科学基金No. 20472064和天津市自然科学基金No. 04304311资助项目. ·综述与进展·有机化学中的异头效应魏荣宝张大为梁娅卢俊瑞李红姬天津理工大学化学化工学院天津300191 1955年Edward 首次发现吡喃糖C1位的电负性强的取代基处于a键上随后被Lemieux和Chü定义为异头效应. 它是有机化学中最重要的立体电子效应之一通常存在于有Lp-X-A-Y结构单元的分子中其中X是带有孤对电子的电负性强的元素A是一般元素Y 也是电负性强的元素Lp是X的孤对电子其轨道与A—Y键反平行. 异头效应对分子的结构和反应活性有重要影响. 综述了各类化合物中存在的异头效应、广义异头效应、反异头效应及在有机化学中的应用. 异头效应广义异头效应反异头效应氢键Anomeric Effect in Organic Chemistry WEI Rong-Bao ZHANG Da-Wei LIANG Ya LU Jun-Rui LI Hong-Ji College of Chemistry amp Chemical Engineering Tianjin University of Technology Tianjin 300191 Abstract The anomalous axial preference of electronegative substituents at the anomeric center C1 of the pyranose ring was first noted by Edward in 1955 and was clearly defined as the anomeric effect by Lemieux and Chü which plays a defining role in molecular conformation and reactivity and is now recognized as one of the most important stereo-electronic effect in organic chemistry. The anomeric effect is recognized in an
Lp-X-A-Y moiety as a preference for an antiperiplanar arrangement of the lone pair Lp and the A—Y bond where X is a heteroatom A is an element with intermediate electronegativity and Y is a group with higher electronegativity such as oxygen nitrogen fluorine etc.. In this paper the anomeric effect general-ized anomeric effect reverse anomeric effect endo-anomeric effect and exo-anomeric effect are described. The potential application of the anomeric effect is supplied. Keywards anomeric effect generalized anomeric effect reverse anomeric effect hydrogen bond 基础有机化学一般认为取代环己烷的优势构象是较大基团在e键上以尽量减小空间位阻的影响. 但当有电负性较大的元素存在时情况有所不同. 如反-12-二氯环己烷的稳定构象是aa键而不是ee键Scheme 11. Scheme 1 特别是当环上有O N S等杂原子时如吡喃糖的C1上有取代基X F Cl Br、烷氧基、酰氧基等吸电子基团时它们倾向于处于a键上. 从纽曼式中可以看出取代基处于e键时大基团是对位交叉构象而处于a键时是邻位交叉构象尽管存在空间的不利因素还是直立键比平伏键占优势Scheme 22. 1955年Edward2首次在吡喃糖中发现这种效应由于涉及到异头位C1位1958年Lemieux和Chü3将这种效应称之为异头效应anomeric effect. 一般来1664 有机化学Vol.
28 2008 Scheme 2 说存在异头效应要符合以下条件: 一是相互作用的基团要处于反式共平面二是相互作用的轨道能级要接近. 如当氧的孤对电子轨道与极性C—X 键处于反式共平面时氧的孤对电子n轨道与极性C—X键的反键σ轨道相互作用n轨道电子进入了σ反键轨道使体系能量下降. 这种效应是由于电
子的静电作用引起的也可称之为电子的超共轭效应hyperconjugation. 异头效应使分子稳定的原因有以下几点: 1降低了分子的偶极矩Scheme 34. 2降低了分子中C—X键的反键σ轨道的能量Scheme 44. 3 C—X X＝O N S具有部分双键的特性使C—X键变短C—Y键加长活性加大Scheme 55. Scheme 3 Scheme 4 Scheme 5 以上特点是判断异头效应存在的依据. 异头效应是有机化学中立体电子效应的主要部分在功能分子设计特别是药物
杨白冰模式分子设计方面有重要的指导意义. 1 部分有机化合物中的异头效应1.1 碳水化合物中的异头效应糖类化合物的物理化学性质与构象有关. 例如D-葡萄糖在水溶液的动态平衡体系中β-异构体约为64而α-异构体约为36 这是很早就被发现的事实.在α-D-葡萄糖构象中C1上的羟基在直立键上其余各羟基或羟甲基均在平伏键上而β-D-葡萄糖构象中所有羟基及羟甲基均在平伏键上空间效应较小所以β-异构体的稳定性较高因而在平衡体系中含量较多Scheme 65. Scheme 6 但仅用空间效应无法解释甲基-D-葡萄糖苷在酸性甲醇溶液中α-D-葡萄糖为优势构象即其中α-异构体占66 β-异构体占34 五乙酰化葡萄糖在酸性乙酐介质中α-异构体为87 β-异构体占13的实验事实6 Scheme 7. Scheme 7 四乙酰化-β-L-吡喃阿拉伯糖的椅式构象可有以下两种按空间效应去考虑A和B稳定性相似因为它们各有两个OAc基团处于直立键和平伏键. 实际上两种构象中B较A稳定. 以上现象均可用异头效应大于空间效应来解释7 如Scheme 8. Scheme 8 异头效应除了产生偶极-偶极作用外还可以通过场效应来体现. 在五乙酰基-α-D-葡萄糖中C1上所连乙酰氧基中CH3的化学位移δ为
2.105 而在β-D-葡萄糖中C1上所连乙酰氧基中CH3的化学位移δ为1.193 其原因应是α-异构体中C1上所连乙酰氧基与C2上No. 10 魏荣宝等：有机化学中的异头效应1665 的乙酰氧基键通过空间场效应作用使得α-异构体中C1所连乙酰氧基中的质子周围电子云密度降低屏蔽作用减小故可在较低场共振使δ值增大. 正是由于这种空间的电子吸引作用使得本来具有较大立体效应的α-异构体反而比β-异构体稳定这也说明异头效应往往不仅与偶极-偶极间的相互作用及溶剂化效应有关也与场效应等因素有关. 异头效应还与溶剂极性有关当溶剂的极性增大时在水溶液中环上各羟基强烈地溶剂化空间效应占主导而异头效应减弱Scheme 6. 1997年Cramer 等8利用从头计算法对2-羟基和2-甲氧基四氢吡喃中取代基的氧的孤对电子进入C—O的反键σ轨道的键长进行了计算发现环外的C—O键变长而环内的C—O键缩短将这一现象扩大到葡萄糖苷也得到了相同的结果. 证明α-体中确实存在异头效应. 1998年Nilsson等9通过对2-乙基己基-α-D-葡萄糖苷、2-乙基己基-β-D-葡萄糖苷、正辛基-α-D-葡萄糖苷、正辛基-β-D-葡萄糖苷的晶体和DSC图谱研究发现2-乙基己基-α-D-葡萄糖苷和正辛基-α-D-葡萄糖苷是稳定构象. 1999年Spieser等10利用分子力学和分子动力学的方法研究了吡喃葡萄糖苷和呋喃葡萄糖苷中的异头效应及稳定性. 2001年Batchelor等11利用晶体和NMR等手段对2-氨基葡萄糖的构象进行了研究发现当氨基处于a键时主要发生内异头效应endo-anomeric ef-fect 当氨基处于e键时主要发生外异头效应exo- anomeric effect Scheme 9. Scheme 9 氨基葡萄糖是许多药物分子的母体该研究成果对以氨基葡萄糖为母体的药物分子设计和药理毒理研究具有重要的指导意义. 2005年Chen等12利用MAS 13C NMR对葡萄糖、甘露糖、半乳糖、氨基半乳糖盐酸盐、氨基葡萄糖盐酸盐和N-酰基氨基葡萄糖进行了研究对其中的异头
效应进行了解释. 发现α-体在较高场且和β-异构体之间的化学位移δ值相差3～5 因此可以用MAS 13C NMR区分它们. 同年Tzou等13利用MAS 13C NMR和MAS 15N NMR对氨基葡萄糖类化合物进行了研究得出了相同的结论. 2004年Galván等14对木糖在水溶液中的异构体平衡进行了研究发现其α-体由于异头效应而稳定. 2005年Nyerges等15利用密度函数对葡萄糖酸进行计算认为α-体由于异头效应而稳定的原因是分子内的氢键作用. 由于糖类是具有生理活性的物质特别是近年来已发现一些糖类的a-体具有抗癌活性一些糖基肽可构成被称为T-细胞T-cell
的天然活性物质1617. 因此深入研究糖类化合物的构象对设计新药、研究其药理或毒理具有重要的意义. 1.2 含杂原子螺环化合物中的异头效应Pothier等18首次利用低温NMR研究了含氧螺环化合物17-二氧杂螺5.5十一烷1 发现它的三个异构体相互转换有较大的能垒Scheme 10. Scheme 10 在1A中氧上的孤对电子的取向均相反
存在两种异头效应在1B中氧的孤对电子的取向有一对相同一对相反存在一种异头效应在1C中氧的孤对电子的取向两对相同不存在异头效应. 经计算一个异头效应的能量是5.9 kJ/mol 因此1A和1B比1C分别少10.18和5.9 kJ/mol. 当1的2位有一个甲基取代时2 可能存在三种构象Scheme 1118. 其中2A存在两种异头效应是稳定的构象2B无异头效应是不稳定构象2C由于甲基的空间位阻在平衡体系中微乎其微.这样的结果已被实验所证明. 当化合物2的5 11位上有两个甲基的时候其稳定构象是3和4 比例为97∶3 当异构体5和6用酸处理后也转化成3和4 Scheme 1218. Scheme 11 对于三元环的螺环化合物7其稳定构
象是7A Scheme 1318. 1666 有机化学Vol. 28 2008 Scheme 12 Scheme 13 17-二硫杂螺5.5十一烷有三种构象存在其稳定次序为: 8A＞8B＞8C Scheme 1419. Scheme 14 1-氧-7-硫杂螺5.5十一烷有四种构象存在9A有两个异头效应9B9C有一个异头效应9D无异头效应.其稳定次序为: 9A＞9B＞9C＞9D 如Scheme 15所示20. Scheme 15 螺环化合物以其独特的结构和性质在光致变、发光材料、医药、农药等领域占有重要的位置特别是在医药领域物已引起越来越多药业专家的关注21～24. 研究表明具有生理活性的螺环化合物大多数是不对称分子或非对称分子. 一些具有异头效应的螺吲哚-33-四氢吡咯或螺吲哚-33-四氢吡啶类化合物、胞二醚螺环化合物以及带双环的螺环原酸酯化合物有很高的生理活性25～27. 其中烟碱受体的抗体化合物10、抗癌细胞毒活性化合物11、杀菌活性化合物12和抗癌活性13～15的化合物如Scheme 16所示21～27. 深入研究这类化合物的稳定构象与与异头效应的关系对新的高效低毒新药的设计、药理毒理的研究有重要意义. 1.3 杂环化合物中的异头效应1968年Descotes28在研究二环缩醛的时候发现化Scheme 16 合物16和化合物17在80 ℃的下的平衡混合物中含有57的顺式和43的反式异构体顺式异构体比反式异构体稳定之间能量差为0.71
kJ/mol. 顺式异构体存在两个异头效应而反式异构体没有这种效应Scheme 17. Scheme 17 Beaulieu29在三环体系中18 19同样发现这种异头效应Scheme 18. Scheme 18 1998年Tvaroska等30通过对环状半缩醛的研究发现在真空中羟甲基处于直立键是占优势构象而在溶液中羟甲基处于平伏键是占优势构象. 在研究13-二恶嗪烷和13-二嗪烷分子的构象时异头效应对构象的影响具有同样的重要性. 对四氢13-日本截尾猫>同济图书馆
恶嗪低温NMR研究表明在N上的取代基处于直立键时是占优势构象. No. 10 魏荣宝等：有机化学中的异头效应1667 因为有两个异头效应而另外一个只有一个异头效应Scheme 19. Scheme 19 2007年Eskandari等31利用电子理论方法对13-二嗪烷的研究发现NN-二取代13-二嗪烷的三种构象中是两种构象的混合物. 如Scheme 20所示. Scheme 20 对于二噻烷人们发现主要以直立键的形式存在. 如甲氧基-13-二噻烷Scheme 2131. Scheme 21 1997年Srivastava等32合成了一系列25-二甲氧基吡喃化合物利用NMR测试和半经验分子轨道从头计算等方法对该类化合物进行了研究发现两个甲氧基在ae键上的顺式异构体在四氯化碳中有92的比例而两个甲氧基在aa 键上反式异构体的稳定性优于在ee键上的异构体从而有力地证明了异头效应对结构稳定性的影响如Scheme 22所示. Scheme 22 在酸性介质中 A B C D异构体的平
衡如Scheme 2333所示. 其中稳定的结构是A D 而C的稳定性最差. 1999年Uehara等33在研究22-取代二苯基-13-二恶烷时发现由于异头效应和反异头效应的影响4-硝基苯基或4-三氟甲基苯基拉电子基团处于a键稳定而4-甲氧基苯基给电子基团处于e键稳定Scheme 24 并通过X衍射证明了这一计算结果. Scheme 23 Scheme 24 2001年Katritzly等34合成了7种苯并三氮唑取代的杂环化合物典型化合物结构24 25见Scheme 25. Scheme 25 通过对其晶型测定发现该类物质中可能存在通过双键传递的异头效应如Scheme 26所示. Scheme 26 X-Ray结果显示含氧杂环以船式结构存在其双键处于同一平面sp3杂化碳和sp2杂化氧处于船头上. 存在C4—N缩短
突厥语
C3—C4 C4—C5变长的异头效应特征. 说明通过双键可以传递异头效应或双键参1668 有机化学Vol. 28 2008 与了电子的超共轭现象见Scheme 2734. Scheme 27 2007年Takahashi等35利用从头算起分子轨道理论和晶体结构综合分析发现a键2-位拉电子取代基二恶烷类化合物Gibbs自由能小于e键化合物a键与e键的Gibbs自由能差值随取代基团OCH3 F Cl Br而增大. 提出a键取代基稳定的原因是由于形成氢键的作用. 13C NMR也证明C4C6处于高场区. 典型化合物的分子构象如Scheme 28. Scheme 28 2007年Vila等36利用分子力学方法对2-甲氧基恶烷进行处理发现异头效应主要是由于中心氢原子的电子云流向碳和氧原子使结构稳定. 2007年Wiberg 等37系统地研究了含氧三元环、四元环、五元环、六元环取代物的比旋光度与异头效应的关系发现氯代吡喃主要以a-体存在. 以上研究表明在含有O N S杂原子的环状化合物中只要C1位存在电负性较强的元素或官能团就存在异头效应. 异头效应与空间效应的大小决定取代基在a键还是e键. 这一结果具有普遍性不仅对研究这类物质的生理活性有重要价值而且对设计新型的药物、超分子载体、新的功能材料有重要的指导作用. 同时建议修改有机教科书中的笼统地认为大基团在e键上是稳定的构象的叙述. 1.4 广义异头效应generalized anomeric effect 异头效应不仅存在于环状化合物中在开链的脂肪化合物中也可以存在这种效应被称为广义的异头效应. 化学工作者在这方面做了许多出的工作. 简单小分子的稳定构象与异头效应使用从头算法ab initio mo-lecular orbitalCalculations已进行了广泛的研究如Carballeira等38对乙二胺Marcos等39对二甲氧基甲烷Vila等36对22-二甲氧基丙烷Headley等40对二氟甘氨酸Roohi等41对氟甲醇Roohi等42对氟甲硫醇等进行了理论计算. 1996年Kühn等43利用微波光谱MW研究了三氟甲基甲醚的构型发现其稳定构象是邻位交叉i聚合支付
式由于O孤对电子填充到C—F的反键轨道使O—C键缩短了0.0014 nm C—F键加长0.002 nm O—C—F 的键角增加4° Scheme 29. Scheme 29 2005年Roohi等44通过对氟甲醇计算发现它的稳定构象是邻位交叉式Scheme 30. O—C 键缩短了0.0018 nm C—F键加长0.0025 nm O—C—F的键角增加4.6° 2006年Roohi等对氟甲硫醇计算得到了相似的结果. 1998年Belyakov等45进行了氨基膦烷的计算认为在F2PNMe2中N原子是平面构型N原子的孤对电子进入了P—F键的σ反键轨道. Scheme 30 以上研究表明异头效应不仅存在于环状化合物中在开链化合物中也同样存在. 虽然不如环状化合物稳定但其对在低温下寻新的功能化合物、合成新的金属有机化合物以及对于化学结构及低温化学理论研究有重要的意义. 2 异头效应在有机化合物中的应用2.1 关于羧酸酯的反应羧酸酯分子中存在2种电子效应一种为p-π共轭效应可视为n-π之间的作用另一种为异头效应可视为n-σ之间的作用Scheme 314647. 在Z或E式中均存在羰基氧的孤对电子轨道与R—O键的反平行关
系其孤对电子轨道与R—O键的反键σ之间的作用Scheme 31 No. 10 魏荣宝等：有机化学中的异头效应1669 使C＝O键有叁键的特征. 两种效应相比p-π共轭效应是其主要作用. 而两种效应的共同作用使得酯基电子云密度得到最大程度的分散. 在Z式中还存在R—O氧的孤对电子轨道与C＝O键的反平行关系使R—O键有双键的特征. 因此Z式比E式稳定. 从Scheme 32可以清楚地看到这一点. Scheme 32 利用异头效应可以很好地解释Scheme 334748所示离子的稳定性: A＞B＞C. Scheme 33 Beaeulieu等49做了一个有趣的实验充分说明了异头效应在反应中所起的作用Scheme 34. 在该反应中很显然形成26
比形成27需要更高的能量但反应结果生成较多的26 说明有另外一种因素在起作用. 假定反应的过渡态是B形式进攻的形式可用Scheme 35 说明. 形成26的过程中键的断裂与极性键C1—O7 Scheme 34 Scheme 35 反平行C5—O6键的电子可以离域到C1—O7的反键轨道上在而在形成27的过程中键的断裂与非极性键C1—C2反平行没有这种离域作用. Deslongchamps等50提出了酯类化合物发生亲核取代的条件是进攻试剂要垂直于酯所在平面形成的新键要与两个氧原子的孤对电子反平行. 实验表明Z式异构体在与OH－发生皂化反应时可发生三个方向的反应: 生成原来的酯发生皂化反应或发生羰基氧18O与16OH－的交换反应形成无18O的酯Scheme 36. Scheme 36 而E式异构体异构体在与OH－发生皂化反应时只能发生2个方向的反应. 生成原来的酯发生皂化反应较难发生羰基氧18O与16OH－的交换反应形成无18O 的酯因为中间体由于空间效应的影响能量较高Scheme 37. Scheme 37 2.2 关于缩醛C—H键的氧化Deslongchamps51发现缩醛氢可以被臭氧氧化成羧酸酯同时产生醇和氧气. 如Scheme 38. Scheme 38 1670 有机化学Vol. 28 2008 研究发现当缩醛上的2个氧原子的孤对电子均与醛氢处于反位垂直时由于异头效应使C—H键变长氧化反应易发生Scheme 3951. A B易被氧化而C不易被氧化. 同理β-葡萄糖苷A易被氧化
而α-葡萄糖苷B不易被氧化Scheme 40. 其反应机理描述如Scheme 41. Scheme 39 Scheme 40 Scheme 41 Angyal等52用CrO3CH3COOH分别处理β-葡萄糖苷和α-葡萄糖苷时发现β-葡萄糖苷发生开环反应生成酮酸酯而α-葡萄糖苷不发生开环反应只生成甲酸酯Scheme 42. 利用这一反应可除去α-葡
萄糖苷中的β-葡萄糖苷. Scheme 42 2.3 关于14-消除反应Grob等53对下列结构化合物进行研究发现了该类化合物的反应规律: 23断裂34和12间生成双键. 这是由于异头效应使C3—N4键缩短使
曼哈顿灰姑娘
C2—C3键加长的结果可以看成是一个远程的电子超共轭效应Scheme 43. 实验表明化合物28A反应比28B快Scheme 44. 同理化合物29A可发生14-消除反应而化合物29B反应较慢Scheme 4553. Scheme 43 Scheme 44 Scheme 45 Scheme 46所示化合物分别发生14-消除反应. Scheme 46 2.4 关于SN2的反应在亲核取代反应中除SN1 SN2 SNi反应外还有一类烯丙位卤素的亲核取代反应被Magid54称为SN2反应. 其反应特点如Eq. 1所示. 卤代环己烯的反应见Scheme 4754. 很显然离去基团在a键上有利于反应进行. 因为离去基团在a键上可形成异头效应使C—X容易离去. Scheme 4854是一些反应的实例. No. 10 魏荣宝等：有机化学中的异头效应1671 Scheme 47 Scheme 48 2.5 异恶唑啉中N原子的构型转化1995年Ali等55合成了一系列5-乙氧基取代的异恶唑啉化合物并进行了低温NMR研究. 发现烷基取代的N的构型有两种异构体存在其中顺式异构体比反式异构体稳定之间的转换能垒为59.3～65.6
kJ/mol Scheme 49. Scheme 49 在已发现的医药中大约90以上是含有杂环的结构的化
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