精神药物与细胞素P450 2D6酶
发表时间：2010-02-10发表者：喻东山 (访问人次：199)
在人类肝脏，2D6酶只占P450酶的2%～5%。美沙芬是2D6酶功能的标记物，给受试者服美沙芬30mg，美沙芬经2D6酶代谢为右啡烷，计算尿液美沙芬/右啡烷的比率，该比率＜0.3，提示为2D6强代谢者【1】，该比率越高，说明2D6酶活性越低。在人中，女性2D6酶活性比男性为高，5%～14%的白人和0%～1%的亚洲人是2D6酶慢代谢者【2】，他们服中量药物就倾向增加不良反应。 一．经2D6酶代谢的药物
⒈典型抗精神病药：甲硫哒嗪、奋乃静、氟奋乃静、氟醇和还原氟醇经2D6酶代谢，其中甲硫哒嗪[3]和奋乃静（N-脱烷基）主要经2D6酶代谢，而氟醇次要经2D6酶代谢【4】。
⒉不典型抗精神病药：氯氮平、利培酮、奥氮平和阿立哌唑经2D6酶代谢。其中利培酮和阿立哌唑主要经2D6酶代谢，利培酮80%的经2D6酶代谢为9-羟利培酮，20%的经3A4酶代谢，
受体，故利培酮的疗效是利培酮和9-羟利培酮之和利培酮和9-羟利培酮等效阻断多巴胺D
2
【5】。氯氮平（转化为有限药理活性的N-去甲氯氮平）和奥氮平（转化为2-羟甲基奥氮平）次要经2D6酶代谢。 ⒊三环抗抑郁药：经2D6酶代谢，丙咪嗪（转化为2-羟基丙咪嗪）、去甲丙咪嗪（转化为羟基去甲丙咪嗪）【6】、阿米替林（转化为羟基阿米替林）和氯丙咪嗪（转化为羟基氯丙咪嗪）【7】、去甲替林（转化为10-羟基去甲替林），其中阿米替林和丙咪嗪主要经2D6酶代谢，
⒋选择性5-羟胺回收抑制剂：帕罗西汀、氟西汀（主要经2D6酶代谢为去甲氟西汀）、舍曲林（次要经2D6酶代谢为去甲舍曲林，N-去甲舍曲林抑制5-HT回收效应比舍曲林弱）、氟伏沙明[8]、西酞普兰【9】、N-去甲西酞普兰（转化为2-去甲西酞普兰）经2D6酶代谢。 ⒌其他抗抑郁药：文拉法辛（转化为有活性的O-去甲文拉法辛）、度洛西汀、米氮平(8-羟基化)、米安舍林、曲唑酮【10】和坦度螺酮【7】经2D6酶代谢，其中文拉法辛主要经2D6酶代谢，度洛西汀和坦度螺酮次要经2D6酶代谢。米氮平经1A2、2D6和3A4酶3条途径代谢，影响其中一条途径对米氮平浓度的影响不大。 ⒍其他精神药物：唑吡坦（次要）、（亚基双氧）、阿片类药物（可待因、右美沙芬和曲马多）经2D6酶代谢[11]。
沉思者
⒎内科药物：β受体阻断剂（心得舒、丁呋洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔和心得静）、抗心律失常药（英卡尼、氟卡胺、丙胺苯丙酮和金雀花碱）、抗高血压药（异喹胍）、降糖药（降糖灵）也经2D6酶代谢【10】。
二．2D6酶抑制剂
㈠抗精神病药知识管理系统
⒈典型抗精神病药：酚噻嗪类药物（如甲硫哒嗪和奋乃静）是2D6强效抑制剂【10】，氟醇也抑制2D6酶【4，10】，理论上增加甲硫哒嗪、奋乃静、利培酮、阿立哌唑、阿米替林、丙咪嗪、选择性5-羟胺回收抑制剂（SSRIs）和文拉法辛血浓度。
⒉不典型抗精神病药：一般说来，不典型抗精神病药对其他药物的药物相互作用可忽略【10】，但不典型抗精神病药抑制2D6酶的证据不是没有。⑴丁呋洛尔经2D6酶代谢为1-羟基丁呋
洛尔，氯氮平和奥氮平抑制1-羟基丁呋洛尔形成，；⑵利培酮：两篇病例报告表明，利培酮（1和2mg/d）大幅增加氯氮平血浓度，但难以用利培酮抑制2D6酶来解释。
㈡SSRIs
SSRIs抑制2D6酶强度为帕罗西汀（重度）≥氟西汀（重度）＞舍曲林（轻～中度）＞氟伏沙明（轻度）=西酞普兰（轻度）=文拉法辛（轻度）=米氮平（轻度）=瑞波西汀（轻度）。氟西汀和去甲氟西汀是2D6酶重度抑制剂，理论上增加甲硫哒嗪、奋乃静、利培酮、阿立哌唑、阿米替林、丙咪嗪、SSRIs和文拉法辛血浓度。
⒈帕罗西汀
增加奋乃静血浓度。给健康志愿者服帕罗西汀，能增加单剂量奋乃静达峰浓度的2～13倍，伴有相关不良反应，如镇静、锥体外系副反应和精神运动性操作损害。
增加氯氮平血浓度。Spina等给17例精神分裂症或分裂情感障碍病人服氯氮平200～400mg /d，为阴性症状或共患抑郁，又添加帕罗西汀20～40mg/d（N=9）或舍曲林50～100mg /d（N=8），3周，帕罗西汀组增加氯氮平血浓度31%（P＜0.01），增加去甲氯氮平血浓度20%（P＜0.05）；但另一个调查则未证实该结果。
增加利培酮血浓度。给服利培酮的精神分裂症病人加服帕罗西汀20mg/d，增加利培酮血浓度达3～9倍，且不明显降低其活性代谢物水平，导致利培酮活性成分血浓度增加平均45%，某些病人因此而发生或恶化锥体外系副反应。
增加去甲丙咪嗪血浓度。帕罗西汀20mg/d稳态浓度能增加去甲丙咪嗪血浓度达327%～421%（记作增至3～4倍）【10】。相反，氟伏沙明类似舍曲林和去甲舍曲林，抑制去甲丙咪嗪羟基化效应较弱。
增加丙咪嗪血浓度。帕罗西汀和氟西汀强效抑制丙咪嗪经2D6酶代谢为2-羟基丙咪嗪，而舍曲林抑制该代谢效应弱，文拉法辛抑制该代谢的强度又比SSRIs弱，提示文拉法辛联合丙咪嗪比SSRIs联合丙咪嗪为安全。
⒉氟西汀
增加氟醇和氟奋乃静血浓度。氟醇和氟奋乃静至少部分经2D6酶代谢，氟西汀抑制2D6酶，显著增加氟醇和氟奋乃静血浓度，有可能引起锥体外系反应和精神运动性操作损害【10】。
增加氯氮平血浓度。氯氮平主要经1A2酶代谢，次要经2D6、3A4和2C19酶代谢，氟西汀2 0mg/d重度抑制2D6酶、轻～中度抑制3A4和2C19酶，轻度抑制1A2酶，增加氯氮平血浆浓度约50%～100%【10】。
增加利培酮血浓度。9例稳定服利培酮的精神病病人，加服氟西汀20mg/d，平均增加利培酮血浓度4倍，而很大程度上不影响其活性代谢物9-羟利培酮水平，利培酮的活性成分（利培酮+9-羟利培酮的总浓度）比疗前增加76%，在加服氟西汀1周后，1例病人因静坐不能而脱落，2例病人出现帕金森氏症症状，需用抗胆碱药【10】。
很少增加奥氮平血浓度。奥氮平次要经2D6酶代谢，氟西汀虽然重度抑制2D6酶，但很少能升高奥氮平血浓度（升幅在20%以内）。
增加三环药血浓度2～4倍。氟西汀20～60mg/d可增加三环药血浓度2～4倍，并引起不良
反应，包括抗α
1、H
1
受体（精力减退、精神运动性阻滞和镇静）和抗胆碱受体（口干和记
忆减退）不良反应【10】。
增加曲唑酮血浓度。当氟西汀联合曲唑酮时，氟西汀显著增高曲唑酮及其活性代谢物m-氯苯哌嗪血浓度，机制可能是氟西汀抑制曲唑酮经2D6和3A4酶转化为m-氯苯哌嗪，又抑制m -氯苯哌嗪经2D6酶进一步代谢【10】。
增加美托洛尔和心得安血浓度。2例病人既服氟西汀又服美托洛尔或心得安，氟西汀增加美托洛尔或心得安血浓度，引起严重心动过缓或心脏传导阻滞【10】。
停用仍持续抑制2D6酶达2周。Amchin等给28例2D6酶强代谢者服文拉法辛（37.5mg一日二次达7天，然后升至75mg一日二次，用到28天）或氟西汀（20mg/d达28天），26例完成研究，于疗前、7天、28天和断药后2周（第42天）评价尿美沙芬/右啡烷比值，结果发现，文拉法辛组第7天该比值是疗前的1.2倍，而氟西汀则是疗前的9.1倍，提示氟西汀而非文拉法辛明显抑制2D6酶，停用氟西汀后，仍抑制2D6酶达2周之久。
⒊舍曲林
舍曲林增加氯氮平血浓度？2个病例报告证明，舍曲林中度增加氯氮平血浓度，而正式动力学研究发现，舍曲林并不影响氯氮平和奥氮平血浓度【10】。
高剂量时增加三环抗抑郁药血浓度。舍曲林50mg/d增加三环抗抑郁药血浓度比其他SSRIs 轻，但抑制2D6酶活性依赖于剂量，当舍曲林剂量较高时，仍能通过抑制2D6酶显著增加三环抗抑郁药血浓度【10】。
⒋西酞普兰
多数情况下无药物相互作用。西酞普兰不抑制或很轻抑制P450酶，当西酞普兰同时服经1A2酶（氯丙嗪、氯氮平）、2D6酶（甲硫哒嗪、奋乃静、阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪、金雀花碱）、3A4酶（
氟醇、卡马西平和）、2C9酶（华法林）和2C19（丙咪嗪和美芬妥英）代谢的药物时，不影响或很少影响这些药物的血浓度，西酞普兰与锂也无相互作用【9】。尽管西酞普兰联合吗氯贝胺和丁螺环酮已有5-羟胺综合征的病例报告。
西酞普兰唯增加去甲丙咪嗪血浓度50%。健康受试者服西酞普兰，可增加去甲丙咪嗪血浓度/时间曲线下面积达50%【10】，中度降低2-羟去甲丙咪嗪浓度，机制是西酞普兰代谢物去甲西酞普兰轻度抑制2D6酶【10】，导致去甲丙咪嗪代谢减慢而浓度升高。
一氧化二氢是什么物质
㈢非SSRIs
⒈三环抗抑郁药：丙咪嗪和去甲丙咪嗪明确抑制文拉法辛代谢为O-去甲文拉法辛，提示丙咪嗪和去甲丙咪嗪抑制2D6酶。阿米替林也竞争性抑制2D6酶【2】。
⒉安非他酮≈帕罗西汀：安非他酮为2D6酶重度抑制剂，安非他酮的主要代谢物羟基安非他酮也能抑制2D6酶[12]，服安非他酮受试者6/13的由2D6酶强代谢者变为弱代谢者，提示安非他酮抑制2D6酶的强度与帕罗西汀类似。理论上增加甲硫哒嗪、奋乃静、利培酮、阿立哌唑、阿米替林、丙咪嗪、SSRIs和文拉法辛血浓度。已报告1例服安非他酮联合SSRIs（舍曲林和文拉法辛）出现5-羟胺综合征，停药后缓解【12】。
⒊文拉法辛：⑴轻微抑制利培酮代谢：一项调查发现，同时服文拉法辛150mg/d和单剂量利培酮1mg，利培酮转化为9-羟利培酮受到轻微抑制【10】。⑵增加氟醇曲线下面积70%【10】。
⑶增加丙咪嗪曲线下面积27%：Albers等给健康受试者服文拉法辛150mg/d，稍稍降低丙咪嗪和去甲丙咪嗪清除，增加曲线下面积分别达27%和40%【10】。
⒋度洛西汀＞艾司西酞普兰＞舍曲林：Greenblatt等（2007）给年青健康男女服艾司西酞普兰20mg/d、度洛西汀60mg/d或舍曲林100mg/d，疗前和17天后测定单次服美托洛尔的药动学，结果发现，美托洛尔浓度-时间曲线下面积变化依次为度洛西汀（180%）＞艾司西酞普兰（89%）＞舍曲林（48%～67%），提示抑制2D6酶的强度为度洛西汀＞艾司西酞普兰＞舍曲林【13】。
⒌度洛西汀＞去甲文拉法辛：服度洛西汀增加去甲丙咪嗪曲线下面积122%，增加峰浓度63%，而服去甲文拉法辛（一种新型5-羟胺和去甲肾上腺素双回收抑制剂）仅增加去甲丙咪嗪曲线下面积22%，增加峰浓度19%，故度洛西汀比去甲文拉法辛抑制2D6酶更明显（P＜000 1）。
⒍瑞波西汀：Facciola等给10例健康志愿者在3种不同场合下单次服美沙芬30mg，每次间歇至少4周。第一种场合是在对照期后；第二种场合是服瑞波西汀8mg/d 1周后；第三种场合是服帕罗西汀20mg/d 1周后，然后测定8小时尿美沙芬/右啡烷比率，结果发现，服瑞波西汀期比对照期的尿美沙芬/右啡烷比率无显著改变，而服帕罗西汀期该比率显著增加，提示瑞波西汀不显著影响2D6酶活性【14】。而湘潭大学学报
帕罗西汀显著抑制2D6酶活性。
瑞波西汀不影响氯氮平和利培酮血浓度：伴抑郁症状的精神分裂症或分裂情感障碍病人服瑞波西汀8mg/d达4周，不影响氯氮平（7例）、利培酮（7例）及其活性代谢物血浓度【10】。
⒎米氮平：米氮平抑制2D6酶很轻，无显著药物相互作用【10】。给伴抑郁症状的精神病病人服利培酮和米氮平30mg，结果不影响利培酮和9-羟利培酮血浓度。其实，阿米替林、西酞普兰、文拉法辛和米氮平抑制2D6酶较弱，均不影响利培酮总浓度【10】。
广东农工商职业技术学院论坛综上所述，抗抑郁药抑制2D6酶的强度依次为安非他酮=帕罗西汀≥氟西汀＞度洛西汀＞艾司西酞普兰＞舍曲林＞氟伏沙明＞文拉法辛＞米氮平=西酞普兰＝瑞波西汀。
㈣其他精神药物
⒈抗抽搐药：司替戊醇抑制2D6酶，理论上增加甲硫哒嗪、奋乃静、利培酮、阿立哌唑、阿米替林、丙咪嗪、SSRIs和文拉法辛血浓度。
⒉镇静催眠药：抑制2D6酶，理论上增加甲硫哒嗪、奋乃静、利培酮、阿立哌唑、阿米替林、丙咪嗪、SSRIs和文拉法辛血浓度。
⒊中枢兴奋剂： 15例健康男性口服1.5mg/kg，美沙芬/右啡烷的比率增加近100倍，提示明显抑制2D6酶活性，停用10天后，2D6酶活性才恢复正常。理论上讲，能增加甲硫哒嗪、奋乃静、利培酮、阿立哌唑、阿米替林、丙咪嗪、SSRIs和文拉法辛血浓度。当增加血浓度时，甲硫哒嗪比奋乃静、利培酮比阿立哌唑、阿米替林和丙咪嗪比文拉法辛的不良反应大。
㈤内科药物
抗过敏药（苯海拉明）、抗心律失常药（奎尼丁）、特比萘芬、盐酸西那卡塞、咪康唑和含白毛莨的植物补给品均强效抑制2D6酶，阿片类药物、β受体阻断剂(心得安)和N-去甲西
酞普兰也抑制2D6酶。理论上讲，这些药物均增加甲硫哒嗪、奋乃静、利培酮、阿立哌唑、阿米替林、丙咪嗪和文拉法辛血浓度。已知奎尼丁确能强效抑制丙咪嗪代谢[7]。
⒈苯海拉明抑制文拉法辛清除：Yessine等（2001）征募15例男性志愿者， 9例2D6酶强代谢者，6例2D6酶弱代谢者，服文拉法辛18.75mg，每12小时一次×4次，间隔一周，再服文拉法辛18.75mg联合苯海拉明50mg，每12小时一次×4次。在强代谢组，苯海拉明降低文拉法辛口服清除率2.4倍【（104±60）L/h：（43±23）L/h】；在弱代谢组，苯海拉明不明确改变文拉法辛口服清除率，可能是弱代谢组进一步被抑制的空间较小所致。
⒉奎尼丁抑制R-文拉法辛代谢：Lessard等给7例2D6酶强代谢者和5例2D6弱代谢者服文拉法辛18.75mg，每12小时一次×4次，间隔1周，再服文拉法辛联合奎尼丁每12小时一次×4次，结果发现，在单服文拉法辛期间，2D6酶强代谢者的R-文拉法辛口服清除率是弱代谢者的9倍【173L/h:20L/h,P＜0.05】，而S-文拉法辛口服清除率是弱代谢者的2倍（7 3L/h:37L/h,P＜0.05），说明2D6酶以代谢R-文拉法辛为主，代谢S-文拉法辛为次。在强代谢组，奎尼丁降低R-和S-文拉法辛口服清除率分别为12倍和4倍，证明奎尼丁抑制2D6酶，主要是抑制R-文拉法辛代谢，次要才抑制S-文拉法辛代谢。
⒊特比萘芬升高阿米替林血浓度： Helle等（2005）报告1例37岁2D6酶活性正常的白人妇女，在服阿米替林、丙戊酸钠和奥氮平基础上，加服特比萘芬，不久出现极度口干、恶心和眩晕，阿米替林和去甲替林血浓度大幅升高，停用特比萘芬，减少阿米替林剂量，到6个月后，阿米替林和去甲替林血浓度还未回到疗前水平【15】。
三．诱导2D6酶的因素
幸福双响炮⒈卡马西平促进去甲丙咪嗪代谢：Aveneso等（1995）给6例健康志愿者服卡马西平200mg 一日二次，28天，比单服去甲丙咪嗪100mg显著增加口服清除率【（1.38±0.52）h/kg：（1.025±0.40） h/kg，P＜0.01】，缩短去甲丙咪嗪半衰期[(17.8±3.5)h：（22.1±3.5）h，P＜0.01]，增加24小时尿排泄2-羟基去甲丙咪嗪量【（92±16）μmol：（75±15）μmol，P＜0.01】。该反应主要是通过2D6酶所催化，提示卡马西平诱导2D6酶。
⒉骆驼蓬提取物显著增加2D6酶表达，理论上降低甲硫哒嗪、奋乃静、利培酮、阿立哌唑、阿米替林、丙咪嗪、SSRIs和文拉法辛血浓度。
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