精神药物经P450 3A4酶与内科药物的相互作用细胞素P450酶简称CYP其中5种中国核应急救援队
酶为重要即1A2、2D6、3A4、2C19和2C9酶以3A4酶最重要占CYP总量的30【1】它代谢的药物最多。这里将叙述精神药物经3A4酶与内科药物的相互作用。一经3A4酶代谢的药物一抗精神病药⒈典型抗精神病药氟醇主要经3A4酶代谢奋乃静次要经3A4酶代谢甲硫哒嗪也经3A4酶代谢。⒉不典型抗精神病药奎硫平和阿立哌唑主要经3A4酶代谢氯氮平和利培酮次主要经3A4酶代谢【2】奥氮平和齐拉西酮次要经3A4酶代谢。二抗抑郁药⒈三环抗抑郁药TCAs TCAs次要经3A4酶去甲基化如阿米替林转化为N-去甲替林丙咪嗪转化为N-去甲丙咪嗪氯丙咪嗪转化为N-去甲氯 北京地下直径线丙咪嗪【3】。⒉选择性5-羟胺回收抑制剂氟西汀、舍曲林和西酞普兰次要经3A4酶代谢帕罗西汀和氟伏沙明【3】也经3A4酶代谢。⒊其他抗抑郁药瑞波西汀主要经3A4酶代谢文拉法辛次要经3A4酶代谢米氮平、曲唑酮和萘法唑酮也经3A4酶代谢。⒋抗抽搐药卡马西平主要经3A4酶代谢丙戊酸钠次要经3A4酶代谢、拉莫三嗪、托吡酯【4】、乙琥胺【2】、噻加宾【2】和唑尼沙胺【2】也经3A4酶代谢。⒌抗焦虑催眠药⑴苯二氮卓类药物和完全经3A4酶代谢【5】和阿普唑仑主要经3A4酶代谢也经3A4酶代谢⑵非苯二氮卓类催眠药和唑吡坦主要经3A4酶代谢极次要经3A4酶代谢主要经醛氧化酶代谢⑶5- 羟胺1A受体部分激动剂坦度螺酮主要经3A4酶代谢丁螺环酮也经3A4酶代谢。⒍中枢兴奋剂、
安茶碱和拟药三氟甲基苯基哌嗪经3A4酶代谢。⒎阿片类药物和右美沙芬次要经3A4酶代谢。⒏内科药物强镇痛药【6】、非镇静性抗组胺药特非拉定、氯雷他定和阿司咪唑、胃肠动力药西沙比利、钙通道阻断剂心痛定、异搏定和地尔硫卓类固醇睾酮、雌激素、孕激素包括口服成分如炔雌醇和左炔诺孕酮、大环内酯类抗生素红霉素、克拉霉素和醋竹桃霉素、抗麻风病药氨苯砜、抗病毒药Elvitegravir、利吡韦林、马拉维若7、抗心律失常药奎尼丁、免疫抑制剂环孢菌素、抗雌激素药三苯氧胺、抗肿瘤药紫杉醇主要经3A4酶代谢。其他方面抗溃疡药奥美拉唑次要【8】、钙通道阻断剂非洛地平、抗真菌药伊曲康唑和伏立康唑【6】、抗病毒药茚地那韦、利托那韦、依曲韦林、免疫抑制剂他克莫司、抗雌激素药它莫西芬、抗心律失常药乙胺碘呋酮和利多卡因、他汀类药物洛伐他汀和抗凝药R-华法令【9】也经3A4酶代谢。二抑制3A4酶的药物抑制3A4强度依次为酮康唑重度红霉素重度萘法唑酮重度【2】帕罗西汀重度【2】≥氟伏沙明中度氟西汀轻中度舍曲林轻度文拉法辛轻度TCAs轻度奎尼丁轻度瑞波西汀轻度西酞普兰无米氮平无【10】。理论上讲抑制3A4酶能增加抗精神病药氟醇、奎硫平、阿立哌唑、抗抑郁药瑞波西汀、抗抽搐药卡马西平、抗焦虑催眠药、、、阿普唑仑、、唑吡坦和坦度螺酮血浓度。一抗抑郁药⒈氟西汀钙通道阻断剂心痛定和异搏定主要经3A4酶代谢氟西汀轻中度抑制3A4酶可能抑制心痛定和异搏定代谢增加其血药浓度。氟西汀联合心痛定和异搏定能引起心痛定和异搏定中毒体征如脸红、恶心和水肿当钙通道拮抗剂减量时症状消退。胃肠动力药西沙比利、抗组胺药特非那定、阿司咪唑或环孢霉素经3A4酶代谢指数窄氟西汀轻中度抑制3A4酶从而抑制这些药物代谢可导致严重不良反应需小心。但一 项正规体内研究发现氟西汀60mg/d9天并不增加特非那定血浓度【10】。⒉帕罗西汀特非拉定主要经3A4酶代谢帕罗西汀重度抑制3A4酶理论上重度抑制特非拉定代谢增加其血药浓度但实际上健康受试者服帕罗西汀20mg/d达稳态浓度并不
陕西百年不遇洪水增加特非那定血浓度【4】。⒊氟伏沙明西沙比利、阿司咪唑或特非拉定主要经3A4酶代谢萘法唑酮重度或氟伏沙明中度抑制3A4酶增加其血药浓度引起心脏毒性故萘法唑酮或氟伏沙明禁与这些药物联用。尽管其心脏中毒危险性比酮康唑低得多且未被证实。⒋文拉法辛特非拉定主要经3A4酶代谢文拉法辛轻度抑制3A4酶抑制特非拉定代谢不明显不增加其血药浓度。服文拉法辛150mg/d达稳态浓度确实不改变特非那定血浓度【10】。二酮康唑抗真菌药酮康唑抑制3A4酶【6】理论上增加抗精神病药氟醇、奎硫平、阿立哌唑、抗抑郁药瑞波西汀、抗抽搐药卡马西平、抗焦虑催眠药、、、阿普唑仑、、唑吡坦和坦度螺酮血浓度。⒈酮康唑增加抗精神病药血浓度调查发现酮康唑增加奎硫平血浓度4倍显著增加齐拉西酮达峰浓度34增加曲线下面积33这点变化无临床意义。⒉酮康唑增加血浓度给受试者单次睡前服0.25mg然后服酮康唑400mg/d达4天再单
次睡前服0.25mg结果显著增加达峰浓度3倍1.5μg/L升至4.6μg/L、半衰期6倍3.3h升至21.3h、曲线下面积22倍由5.9μg /h. L升至132μg /h. L。⒊酮康唑增加阿普唑仑血浓度研究证明阿普唑仑联合酮康唑比单服阿普唑仑的曲线下面积增加2倍。在试管酮康唑2.5μM增加血浓度达98【5】。三氟康唑抗真菌药氟康唑抑制3A4酶【6】理论上增加抗精神病药氟醇、奎硫平、阿立哌
唑、抗抑郁药瑞波西汀、抗抽搐药卡马西平、抗焦虑催眠药、、、阿普唑仑、、唑吡坦和坦度螺酮血浓度。⒈氟康唑增加卡马西平血浓度卡马西平主要经3A4酶代谢氟康唑抑制3A4酶理论上抑制卡马西平代谢增加其血药浓度两者联用有相互作用的报告包括无症状性和有症状性如昏睡当同时服氟康唑期间应减少卡马西平剂量【6】。⒉氟康唑增加血浓度健康志愿者口服氟康唑增加口服或静脉注射的曲线下面积减少清除增加其精神运动性效应。给机械通气的重症监护室病人注射稳定的剂量又静脉注射氟康唑200mg/d能显著增加的平均达峰浓度有肾功能衰竭者最为突出【6】。⒊氟康唑增加血浓度给健康志愿者同时口服5mg和口服氟康唑第一天400mg第2天200mg增加的曲线下面积2.5倍延长的半衰期2.4倍由31小时延至73小时【6】。⒋氟康唑增加血浓度经1A2、2D6和3A4酶代谢氟康唑仅抑制3A4酶故只能部分抑制代谢理论上增加其血药浓度不明显。氟康唑增加达峰浓度27增加其曲线下面积35降低清除率24【6】。同时服氟康唑和的病人已有呼吸抑制的报告故在服氟康唑期间应降低剂量【6】。⒌氟康唑不影响血浓度主要经3A4酶代谢氟康唑抑制3A4酶理论上抑制代谢增加其血药浓度。但实际上氟康唑仅降低静脉注射的清除16【6】。四伊曲康唑伊曲康唑抑制3A4酶【6】理论上增加抗精神病药氟醇、奎硫平、阿立哌唑、抗抑郁药瑞波西汀、抗抽搐药卡马西平、抗焦虑催眠药、、、阿普唑仑、、唑吡坦和坦度螺酮血浓度。⒈伊曲康唑增加血浓度对健康志愿者的研究一致表明同时服伊曲康唑后增加达峰浓度23倍P0.01增加曲线下面广东茂名监狱惊天黑幕
积210倍P0.001延长精神运动性操作效应故伊曲康唑禁与联用【6】。⒉伊曲康唑少量增加血浓度同时服伊曲康唑少量但显著增加浓度的曲线下面积但无显著精神运动性效应【6】。五伏立康唑伏立康唑抑制3A4酶【6】理论上增加抗精神病药氟醇、奎硫平、阿立哌唑、抗抑郁药瑞波西汀、抗抽搐药卡马西平、抗焦虑催眠药、、、阿普唑仑、、唑吡坦
和坦度螺酮血浓度。⒈伏立康唑增加血浓度口服伏立康唑第1天400mg一日二次第2天200mg一日二次可延长0.05mg/kg的半衰期3倍由2.8小时增至8.3小时降低清除72轻度增加静脉注射的精神运动性效应。伏立康唑也增加口服7.5mg的达峰浓度3.8倍增加曲线下面积10.3倍显著增加口服的精神运动性效应【6】。⒉伏立康唑中度增加R-血浓度经1A2、2D6和3A4酶代谢伏立康唑仅抑制3A4酶部分抑制代谢故只能中度增加血浓度。正服的志愿者再服伏立康唑第1天400mg一日二次第25天200mg一日二次增加R-达峰浓度31增加曲线下面积47此时应降低剂量【6】。⒊伏立康唑轻度增加血浓度主要经3A4酶代谢伏立康唑抑制3A4酶理论
上抑制代谢增加其血药浓度但实际上伏立康唑增加静脉注射曲线下面积仅40降低清除率仅23。这些改变可能强化了引起的呼吸抑制。六泊沙康唑泊沙康唑抑制3A4酶【6】理论上增加氟醇、奎硫平、阿立哌唑、瑞波西汀、卡马西平、、、、阿普唑仑、佐匹
克隆、唑吡坦和坦度螺酮血浓度。口服泊沙康唑第17天服200mg一日二次第814天服400mg一日二次增加口服2mg的达峰浓度126增加曲线下面积362故应小心监测【6】。七其他内科药物⒈抗病毒药利培酮20的经3A4酶代谢利托那韦重度抑制3A4酶茚地那韦中度抑制3A4酶从而抑制利培酮代谢增加其活性和毒性。Kelly等报告1例35岁的艾滋病男性白人因多动抽动综合征而服利培酮2 mg一日二次加用利托那韦和茚地那韦
一周后显著损害吞咽、说话和呼吸恶化已有震颤中断利托那韦和茚地那韦同日还将利培酮增至3mg一日二次此后3天症状持续恶化停用利培酮并加服3天后症状显著改善【11】。⒉红霉素氯氮平次主要经3A4酶代谢红霉素重度抑制3A4酶理论上增加氯氮平血浓度。实际上红霉素与氯氮平的相互作用自相矛盾。病例报告表明服红霉素增加氯氮平血浓度且伴有中毒效应。但是健康受试者服红霉素不影响氯氮平血浓度。⒊西咪替丁奎硫平主要经3A4酶代谢西咪替丁抑制3A4酶理论上抑制奎硫平代谢增加其血药浓度但实际上西咪替丁很少增加奎硫平血浓度增幅在20以内。⒋其他食用葡萄柚4小时其柚皮素抑制小肠3A4酶达47含白毛莨的植物提取物重度抑制3A4酶抗病毒药阿托那韦和PL-100【7】、抗生素红霉素和醋竹桃霉素、地尔硫卓、乙基羟基二降孕二烯炔酮也抑制3A4酶【15】理论上增加抗精神病药氟醇、奎硫平、阿立哌唑、抗抑郁药瑞波西汀、抗抽搐药卡马西平、抗焦虑催眠药、、、阿普唑仑、、唑吡坦和坦度螺酮血浓度。三诱导3A4酶一抗抑郁药圣约翰草重度诱导3A4酶已证明能显著降低抗生素环丙沙星、抗病毒药茚地那韦、抗凝药华法
刘莎莎全套令、安茶碱、和口服血浓度【12】。二抗抽搐药卡马西平、苯妥英、和普里米酮扑癫酮重度诱导3A4酶【13】托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平和噻加宾诱导3A4酶尚有争议【2】。⒈卡马西平降低唑类抗真菌药降低伊曲康唑血浓度卡马西平和与伊曲康唑的相互作用尽管未做系统研究但伊曲康唑经3A4酶代谢卡马西平和诱导3A4酶理论上加速伊曲康唑代谢降低其血药浓度。病例报告描述了1例病人第一次是同时服第二次是同时服卡马西平两次均引起伊曲康唑浓度不足【6】。禁与伏立康唑联用。一方面伏立康唑经3A4酶代谢卡马西平重度诱导3A4酶理论上加速伏立康唑代谢降低伏立康唑血药浓度另一方面卡马西平主要经3A4酶代谢伏立康唑抑制3A4
酶理论上抑制卡马西平代谢增加卡马西平血浓度。故卡马西平禁与伏立康唑联用
【6】。⒉苯妥英降低唑类抗真菌药血浓度降低伊曲康唑血浓度。伊曲康唑经3A4酶代谢苯妥英重度诱导3A4酶加速伊曲康唑代谢降低其血药浓度。男性健康志愿者口服苯妥英300mg/d达15天后再单次服伊曲康唑200mg苯妥英降低伊曲康唑血浓度的曲线下面积90以上半衰期缩短至原来的17从22.3小时缩短至3.8小时【6】。1例真菌感染病人因同时服伊曲康唑和苯妥英而失败。降低伏立康唑血浓度。伏立康唑经3A4酶代谢苯妥英重度诱导3A4酶加速伏立康唑代谢降低其血药浓度给受试者同时口服伏立康唑200mg一日二次和苯妥英300mg/d平均降低伏立康唑达峰浓度50降低曲线下面积70伏立康唑需增至400mg一日二次才能纠正【6】。三内科药物⒈酒精中度饮酒不改变肝3A4酶活性但降低口服咪达
唑仑血浓度提示中度饮酒诱导小肠3A4酶活性14。⒉药物利福平重度诱导3A4酶阿和抗病毒药Elvitegravir 中度诱导3A4酶抗病毒药依曲韦林、萘韦拉平、依法韦仑、利吡韦林【7】和地塞米松也诱导3A4酶骆驼蓬提取物显著增加3A4酶表达。理论上讲诱导3A4酶能降低抗精神病药氟醇、奎硫平、阿立哌唑、抗抑郁药瑞波西汀、抗抽搐药卡马西平、抗焦虑催眠药、、、阿普唑仑、、唑吡坦和坦度螺酮血浓度15。实际上阿普唑仑联合利福平比单用阿普唑仑的确降低阿普唑仑曲线下面积8倍28μg/h.L242μg/h.L。牧场之国教学设计
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