诺西那⽣钠（Spinraza，nusinersen）FDA官⽅说明书
处⽅资料重点
这些重点不包括安全和有效使⽤SPINRAZA™所需所有资料。请参阅SPINRAZA完整处⽅资
料。
SPINRAZA(nusinersen)注射液，为脊髓内使⽤
美国初次批准：2016
适应证和⽤途论我国经济的三元结构
SPINRAZA是⼀个针对⽣存运动神经元-2(SMN2)反义寡核苷酸适⽤为在⼉童和成年患者中脊髓 肌⾁萎缩(SMA) 的(1)
SPINRAZA鞘内陆给药(2.1)
给药信息(2.1)
⑵推荐剂量是12 mg(5 mL)每次给药
⑵⽤4个负荷剂量初始SPINRAZA；⾸次三个负荷剂量不应在14-天间隔时被给予；第4次负 荷剂量应在第3次剂量后30天给予；其后应每4个⽉给予1次维持剂量
重要制备和给药指导(2.2)
⑴给药前令其加温⾄室温
⑵在4⼩时内从⼩瓶取出给药
⑶给药前抽吸5 mL脑脊液
⑶历时1⾄3分钟鞘内推注给药
实验室测试和监视评价安全性(2.3)
在基线和每次给药前，得到⼀个⾎⼩板计数，实验室凝⾎测试，和定点尿蛋⽩测试
剂型和规格
注射液：在单剂量⼩瓶中12 mg/5 mL(2.4 mg/mL)(3)
禁忌证
⽆。
警告和注意事项
⑴⾎⼩板减少和凝⾎异常：对出⾎并发症风险增加；需要在基线和每次给药前测试(5.1，2.3)
⑵肾毒性：需要在基线和每次给药前定点尿蛋⽩测试(5.2，2.3)
不良反应
⾄少20%的SPINRAZA-患者发⽣的最常见不良反应和发⽣⾄少5%更频于对照患者为下呼吸
道感染，上呼吸道感染，和便秘(6.1)
something的用法完整处⽅资料
1 适应证和⽤途
SPINRAZA是适⽤为在⼉童和成年患者中脊髓肌⾁萎缩(SMA)的。
2 剂量和给药⽅法
2.1 给药信息
SPINRAZA是通过鞘内给药，或在对进⾏腰椎穿刺有经验卫⽣保健专业⼈员指导下。
推荐剂量
推荐剂量是每次给予12 mg(5 mL)。
⽤4个负荷剂量开始SPINRAZA。⾸次三个负荷剂量应在14-天间隔被给予。在其后每4个⽉
⼀个维持剂量。
缺失剂量
如⼀个负荷剂量被延迟或缺失，尽可能马上给予SPINRAZA，与剂量间⾄少14-天和继续给药如
处⽅。如果⼀个维持剂量被延迟或缺失，尽可能马上给予SPINRAZA和继续每4个⽉给予。.
2.2 重要制备和给药指导
SPINRAZA是仅为鞘内使⽤。
按照以下步骤⽤⽆菌术制备和使⽤SPINRAZA。每⼩瓶仅意向为单剂量。
制备
●⽤前在⼀个冰箱贮存SPINRAZA在纸盒内
●被给药前令SPINRAZA⼩瓶在室温加温⾄室温(25o C/77o F)
●不要使⽤外源性热源
●给药前⾁眼观察SPINRAZA⼩瓶有⽆颗粒物质和变⾊。如观察到可见的颗粒物质或如⼩瓶中
液体变⾊不要给予SPINRAZA。
●从单剂量⼩瓶抽吸12 mg(5 mL)SPINRAZA⾄⼀个注射器和遗弃未使⽤的⼩瓶内容物。
●从⼩瓶取出4⼩时内给予SPINRAZA。
给药
●通过患者的临床情况所适应考虑镇静.
●考虑超声或其他影像技术指导鞘内给与SPINRAZA，特别是在年轻患者.
●给药前，取出5 mL脑脊液
●⽤⼀个脊髓⿇醉针历时1⾄3分钟作为鞘内推注给予SPINRAZA[见剂量和给药⽅法(2.1)]。不要在⽪肤有感染或炎症征象的区域给予SPINRAZA。
2.3 实验室测试和监视评估安全性
在基线时和每次给予SPINRAZA前和当临床上需要时进⾏以下实验室测试[见警告和注意事项
(5.1，5.2)]：
●⾎⼩板计数
●凝⾎酶原时间；活化部分凝⾎活酶时间
●定量定点尿蛋⽩测试
3 剂型和规格
注射液：在单剂量⼩瓶中12 mg/5 mL(2.4 mg/mL) nusinersen作为透明和⽆⾊溶液
4 禁忌证
⽆。
5 警告和注意事项
5.1 ⾎⼩板减少和凝⾎异常
有些反义寡核苷酸的给药后曽观察到凝⾎异常和⾎⼩板减少，包括急性严重⾎⼩板减少。
⼀项临床研究中，6/56例(11%)SPINRAZA-患者有正常或以上在基线时正常⾎⼩板⽔平发⽣⼀个⾎⼩板⽔平低于正常低限，与假-操作对照患者0/28例⽐较。在本研究中⽆患者有⼀个⾎⼩板计数低于50,000细胞/每微升和⽆患者发⽣⼀个持续低⾎⼩板计数尽管继续药物暴露。 因为来⾃SPINRAZA⾎⼩板减少和凝⾎异常的风险，患者可能处于出⾎并发症增加风险。
在基线时和每次给予SPINRAZA前和当临床上需要时进⾏⼀个⾎⼩板计数和凝⾎实验室测试。
5.2 肾毒性
有些反义寡核苷酸给药后曽观察到肾毒性，包括潜在地致命性肾⼩球肾炎。
SPINRAZA的存在和被肾排泄[见临床药理学(12.3)]。在⼀项临床研究中(均数暴露7个⽉)，17/51例(33%)SPINRAZA-患者有升⾼的尿蛋⽩，与假-对照患者5/25例(20%)⽐较。在⼀组以后-发病SMA患者(均数暴露34个⽉)，36/52例(69%)有升⾼的尿蛋⽩。在这些研究中未观察到⾎清肌酐或半胱氨酸蛋⽩酶抑制剂[cystatin]C升⾼。在基线时和每次给予SPINRAZA前进⾏定量定点尿蛋⽩测试(最好⽤⽤第⼀次早晨尿样品)。对尿蛋⽩浓度⼤于0.2 g/L，考虑重复测试和进⼀步评价。
6 不良反应
在说明书其他节中被详细描述以下严重的：
●⾎⼩板减少和凝⾎异常[见警告和注意事项(5.1)]
●肾毒性[见警告和注意事项(5.2)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在⼴泛不同情况下进⾏的，临床试验观察到不良反应率不能与另⼀种药临床试验发⽣率直接⽐较⽽且可能不反映实践中观察到的发⽣率。
下⾯描述数据反映对SPINRAZA暴露在173例患者(50%男性，82%⾼加索⼈)，包括120例暴露共⾄少6个⽉和83例暴露共⾄少1年。在有症状性SMA婴⼉中研究SPINRAZA的安全性，在研究纳⼊时年龄约1个⽉⾄8个⽉；在⼀项假-对照试验(n=80对SPINRAZA，n=41对对照)；在开放研究在症状前和症状婴⼉(n=37)，和在开放研究在后期发病患者(n=56，研究纳⼊时2⾄15岁)。在症状性婴⼉对照研究中，41患者被暴露共⾄少6 个⽉和19例患者被暴露共⾄少12个⽉。
在对照研究中，在SPINRAZA-患者和假-对照患者基线疾病特征是很⼤地相似除了SPINRAZA-患者与假-对照患者⽐较在基线时有⼀个更⾼百分率的反常呼吸[paradoxical breathing](89%相⽐66%)，肺炎或呼吸症状(35%相⽐22%)，吞咽或喂⾷困难(51%相⽐29%)和需要对呼吸⽀持(26%相⽐15%)。
在对照研究中，最常见不良反应⾄少20%的SPINRAZA-患者发⽣和发⽣⾄少5%更频于对照患者为下呼吸道感染，上呼吸道感染，和便秘。在SPINRAZA-患者(14%)肺不张严重的不良反应是⽐对照患者(5%)更频。因为在对照研究中患者是婴⼉，在这项研究中不能评估报道的变异性。
形象进度在⼀项开放临床研究在有症状性SMA婴⼉中，在⽤SPINRAZA的患者中报道严重低钠⾎症需要盐
补充共14个⽉。
在⽤SPINRAZA患者中报道⽪疹病例。⼀例患者，开始SPINRAZA后8个⽉，前臂，腿，和⾜上发⽣⽆痛红班历时8周阶段。病变溃疡和结痂历时4周内，和历时⼏个⽉解决。第⼆个患者在SPINRAZA开始10个⽉发⽣红班⽪肤病变在脸颊和⼿，历时3个⽉解决。两病例继续接受SPINRAZA和⽪疹⾃发性解决。
当检查婴⼉给予时，测量⾝⾼发现SPINRAZA可能致⽣长减少，如同来⾃对照研究观察提⽰。不知道SPINRAZA对⽣长任何影响在停⽌是否可逆。
在开放研究中在以后发病患者最常见不良事件是头痛(50%)，背痛(41%)和腰穿后综合证(41%)。这些事件的⼤多数发⽣在腰穿后5天内。这些患者中其他不良事件与对照研究中观察到不良反应⼀致。
6.2 免疫原性
在126例有基线和基线后⾎浆样品被评价对抗-药物抗体(ADAs)测定对nusinersen免疫原性反应。5例(4%)患者发⽣-出现的ADAs，其中3例是短暂和2例被认为是持久的。数据不重充分不能评价ADAs对nusinersen的临床反应，不良事件或药代动⼒学图形的影响。
抗体形成的检测是⾼度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某种分析中观察抗体阳性的发⽣率(包
括中和抗体)可能受⼏种因⼦影响包括分析⽅法学，样品处置，采样时机，同时⽤药和所患疾病。由于这些理由，在下⾯描述研究中⽐较对SPINRAZA抗体发⽣率与在其他研究中或对其他产品抗体的发⽣率可能是误导。
8 在特殊⼈中使⽤
8.1 妊娠
风险总结
对妊娠妇⼥SPINRAZA的使⽤伴随发育风险没有适当数据。在动物研究中其中通过⽪下注射nusinersen被给予妊娠期间的⼩⿏和兔，未观察到对胚胎胎⼉发育的不良影响(见数据)。
在美国⼀般⼈中，重⼤出⽣缺陷和临床上认可妊娠的估算背景风险分别为2⾄4%和15⾄20%。不知道对适应证⼈重⼤出⽣缺陷和流产的背景风险。
数据
动物数据
当交配前和期间和在雌性器官形成期⾃始⾄终连续被⽪下给予nusinersen(0，3，10，或25
mg/kg)雄性和雌性⼩⿏每隔天，未观察到对胚胎胎⼉发育不良影响。⽪下给予
nusinersen(0，6，12.6，或25 mg/kg)⾄妊娠兔每隔天器官形成期⾃始⾄终不产⽣胚胎胎⼉发育毒性证据。
8.2 哺乳
风险总结
没有nusinersen在⼈乳汁中的存在，对哺乳喂养婴⼉的影响，或药物对乳汁⽣产的影响的数据。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对SPINRAZA的临床需要和哺乳喂养婴⼉来⾃SPINRAZA或来⾃母体所患情况任何潜在不良影响⼀并考虑。
8.4 ⼉童使⽤
尚未确定从新⽣⾄17岁⼉童患者中SPINRAZA的安全性和有效性[见临床研究(14.1)]。
幼年动物毒性数据
在幼年猴鞘内毒性研究中，给予nusinersen(0，0.3，1，或3 mg/dose共14周和0，0.3，1，或4 mg/d
ose共53周)导致在中和⾼剂量时脑组织病理学(神经元空泡化和海马中坏死/细胞碎⽚)和在各个研究中在⾼剂量时在下部脊髓反射中急性，暂时性缺陷。此外，在53-周猴研究中⾼剂量时的⼀个学习和记忆测试观察到可能性的神经⾏为缺陷。当在每年基础上计算和对CSF容积校正种属差异性，在猴中对神经组织病理学的⽆效应剂量(0.3 mg/dose)是约等同于⼈剂量。
8.5 ⽼年⼈使⽤
SMA是⼤部分是⼉童和年轻成年的疾病；因此，没有⽤SPINRAZA⽼年⼈经验。
11 ⼀般描述
SPINRAZA含nusinersen，它是⼀种修饰的反义寡核苷酸，其中呋喃核糖环的2’-羟基被⽤2’-O-2-甲氧基⼄基取代和磷酸链接被⽤硫代磷酸酯键链接取代。Nusinersen结合⾄SMN2转录物[transcript]的外显⼦7内含⼦下游的特异性序列上，结构式为：
SPINRAZA以⼀个⽆菌，⽆防腐剂，⽆⾊溶液供应在⼀个单剂量玻璃⼩瓶中为鞘内使⽤。每1 mL溶液含2.4 mg的nusinersen(等同于2.53 mg的nusinersen钠盐)。每1 mL还含氯化钙⼆⽔合物(0.21 mg) USP，氯化镁六⽔合物(0.16 mg)USP，氯化钾(0.22 mg)USP，氯化钠(8.77
mg)USP，⽆⽔磷酸氢⼆钠(0.10 mg)USP，磷酸⼆氢钠⼆⽔合物(0.05 mg) USP，和注射⽤⽔USP。
产品可能含盐酸或氢氧化钠以调节pH。pH为~7.2。
SPINRAZA的分⼦式为C234H323N61O128P17S17Na17和分⼦量为7501.0道尔顿。
12 临床药理学
12.1 作⽤机制
SPINRAZA是⼀种反义寡核苷酸(ASO)被设计通过在染⾊体5q突变所致导致SMN蛋⽩缺陷SMA。利⽤体外试验和SMA在转基因动物模型中研究，SPINRAZA被显⽰包容在SMN2信使核糖核酸(mRNA)转录物外显⼦7和全-长SMN蛋⽩的产⽣增加。
12.2 药效动⼒学
与未SMA婴⼉⽐较，来⾃患者(n=3)⼫检样本在胸脊髓有较⾼⽔平含外显⼦7的SMN2信使核糖核酸(mRNA)。
⼼脏电⽣理学
在121例有脊髓肌⾁萎缩患者接受或SPINRAZA或假-对照，观察到在5%的接受SPINRAZA患者QTcF
值 >500 ms和从基线值变化 >60 ms。与假-对照⽐较，在⽤SPINRAZA患者伴随延迟的⼼室⼼室复极化的⼼脏不良反应发⽣率没有增加。
12.3 药代动⼒学
吸收
SPINRAZA的鞘内注射⾄脑脊液(CSF)允许nusinersen将被从CSF分布⾄靶中枢神经系统(CNS)
组织。鞘内给予后，nusinersen的⾎浆低⾕浓度与与CSF低⾕浓度是相对低。中位⾎浆Tmax值范围从1.7⾄6.0⼩时。均数⾎浆Cmax和AUC值直⾄剂量12 mg接近剂量正⽐例增加。
分布
来⾃患者(n=3) ⼫检数据显⽰SPINRAZA鞘内给予被分布在CNS和周围组织内，例如⾻骼肌，肝，和肾。
王安石百科消除
代谢
Nusinersen是通过核酸外切酶(3’-和5’)-介导的⽔解被代谢和不是CYP450酶的底物，或抑制剂或诱导剂。
排泄
在CSF中均数末端消除半衰期被估算是135⾄177天，和在⾎浆中63⾄87天。对nusinersen及其链-缩短代谢物消除的主要途径可能是通过尿排泄。在24⼩时，尿中仅回收给药剂量的0.5%。13 ⾮临床毒理学
13.1 癌发⽣，突变发⽣，⽣育⼒受损
癌发⽣
尚未进⾏在动物中长期研究评价nusinersen的致癌性潜能。
突变发⽣
在体外(Ames和在CHO细胞染⾊体畸变)和体内(⼩⿏微核)试验，Nusinersen显⽰⽆遗传毒性证据。
⽣育⼒受损
当⼩⿏交配前和期间每隔天通过⽪下注射给予nusinersen(0，3，10，或25 mg/kg)和雌性在器官形成期⾃始⾄终，未观察到对雄性或雌性⽣育⼒不良影响。
14 临床研究
在⼀项双盲，假-操作对照临床试验在症状性婴⼉-发病SMA患者证实SPINRAZA的疗效和被在症状前和症状性SMA患者开放临床试验⽀持。
14.1 在婴⼉-发病SMA临床试验
本研究是⼀项多中⼼，随机化，双盲，假-操作对照研究在121例症状性婴⼉ ≤ 7⽉龄在⾸次剂量时，被诊断有SMA(在6个⽉龄前症状发病)。患者被随机化2:1接受或SPINRAZA或假注射。
根据患者死亡，撤出，或完成⾄少183 天进⾏计划的准确疗效分析。被包括在中期分析中的82例患者，44%为男性和56%为⼥性。在⾸次时年龄范围从30⾄262天(中位数181)。87%受试者是⾼加索⼈，2%是⿊种⼈，和4%是亚裔。长度范围从6⾄442天(中位数261天)。SPINRAZA和对照组间基线⼈⼝统计指标被平衡除了在⾸次时年龄(中位年龄分别为175相⽐206天)。SPINRAZA和对照组关于以下被平衡妊娠年龄，出⽣体重，疾病时间，和SMN2拷贝数(在两组98%的受试者中2拷贝)。中位疾病时间为14周。在症状发病年龄有某些不平衡在SPINRAZA组有88%受试者和在对照组中77%受试者在⽣命的头12周经受症状。
当代舞
中期分析时评估的主要终点是反应者的⽐例：按照Hammersmith婴⼉神经病学检查(HINE)的第2节运动基本单元中有改善患者。这个终点评价远动基本单元[Milestone]发展的7个不同领域，对每个有⼀个最⼤评分2-4点间，依赖于基本单元，和⼀个最⼤总评分26。⼀个反应者被定义为任何患者有⾄少⼀个2-点增加(或最⼤评分4)在能⼒踢(与改善⾄少2基本单元⼀致)，或头，滚动，坐，爬⾏，站或⾛控制的远动基本单元中增加⾄少⼀个1-点(与改善⾄少1基本单元⼀致)。被分类为⼀个反应者，患者需要表现出运动基本单元⽐恶化的更多类别改善。对中期分析合格的82例患者中，在SPINRAZA组与假-对照组⽐较⼀个统计显著地更⼤百分率患者实现⼀个运功基本单元反应(见表2)。图1是对HINE的节2的基本单元总评分中从基线净变化分布的描述性展⽰。
尽管在中期分析时对多重⽐较没有统计学对照，研究还评估对Philadelphia⼉童医院神经肌⾁疾病婴⼉测试(CHOP-意向)的影响，它是在有婴⼉发病SMA患者运动技能的评价。在表2中展⽰CHOP-意向结果。
*在研究中对活着受试者和正在进⾏，在以后天183，天302，天394计算的运动基本单元总评分中变化。
图1.在中期疗效集中按受试者百分率运动基本单元总评分(HINE)从基线的净变化*
在婴⼉-发病SMA患者中对照试验的结果被在症状性SMA患者在⾸次剂量时年龄范围从30天⾄15岁中
大明宫词导演和在症状前患者，⾸次剂量时年龄范围从8天⾄42天中进⾏的开放⾮对照试验⽀持。在这些研究中患者有或是很可能发展类型1，2，或3 SMA。有些患者实现基本单元例如⽆帮助坐，站⽴，或⾛的能⼒否则他们将意外地这样做，维持基本单元在年龄当他们预计将丧失时，和⽣存⾄预计不能的年龄考虑纳⼊研究患者的SMN2基因拷贝数。
在婴⼉-发病SMA对照试验和开放⾮对照试验的总体发现⽀持跨越范围的SMA患者SPINRAZA的有效性，和表现⽀持早期开始⽤SPINRAZA。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
SPINRAZA注射液是⼀种⽆菌，透明和⽆⾊溶液以⽆防腐剂在⼀个单剂量玻璃⼩瓶内12 mg/5
mL(2.4 mg/mL)溶液供应。NDC为64406-058-01.
16.2 贮存和处置
在原始纸盒中避光保护贮存在冰箱2°C⾄8°C(36°F⾄46°F)间。不要冻结。
SPINRAZA应被避光保护和⽤前保持在原始纸盒中。如不能得到冰箱，SPINRAZA可被贮存在它的原始纸盒中，避光保护在或低于(86oF)共⾄14天。
给药前，如需要时，未打开SPINRAZA⼩瓶可从冰箱取出和放回冰箱。如从原始纸盒取出，冰箱外总结合时间不应超出30⼩时在⼀个温度不超过25oC(77oF)。
17 患者咨询资料
⾎⼩板减少和凝⾎异常
告知患者和护理⼈员SPINRAZA可能增加出⾎的风险。告知患者和护理⼈员得到在基线时和每次给药前⾎液实验室测试对监测对出⾎潜能增肌的重要性。指导患者和护理⼈员如发⽣⾮期望出⾎发⽣寻求医学关注[见警告和注意事项(5.1)]。
肾毒性
告知患者和护理⼈员SPINRAZA可能致肾毒性。告知患者和护理⼈员得到在基线时和每次给药前尿测试对监测潜在肾毒性潜在征象的重要性[见警告和注意事项(5.2)]。
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