贝伐珠单抗联合培美曲塞老年晚期肺腺癌的临床疗效及对机体免疫功能的影响 韩磊！，张颖，张志国，卢桂龙，卢元丽，宋春青#(首都医科大学大兴教学医院肿瘤内科，北京102600)
中图分类号R979.1文献标志码A文章编号1672-2124( 2020)12-1460-05
DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2020.12.014
摘要目的：探讨贝伐珠单抗联合培美曲塞老年晚期肺腺癌的临床疗效及对机体免疫功能的影响。方法：采用前瞻性队列研究设计，纳入2015年a月至2018年12月首都医科大学大兴教学医院收治的符合入组标准的晚期肺腺癌患者，根据方案的不同分为对照组和研究组。对照组40例患者给予培美曲塞500mg/m2，静脉滴注，仅第1日给药，每21.为1个周期。研究组42例患者给予培美曲塞500m/m2，静脉滴注，仅第1日给药，每21.为1个周期'贝伐珠单抗7.5m///静脉滴注，仅第1日给药，每14.为1个周期。两组患者均接受至少4个周期的化疗，4个周期后比较两组患者的临床疗效、不良反应及外周血免疫指标变化，并随访疾病无进展生存期(progression free survival,PFS)$结果：研究组、对照组患者的客观有效率分别为52.4% (22/42)、37.5%(15/40)，差异无统计学意义(!=0.176)；疾病控制率分别为83.3%(35/42)、62.5%(25/40)，差异有统计学意义(!二0.033)$研究组患者的中位PFS为6.5个月(95%C'：5.82〜7.29个月)，对照组患者的PFS为5.2个月(95%C'：4.45〜5.97个月)，两组比较，差异有统计学意义(!=0.04)$两组患者主要的3/4级不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐、乏力、高血压及蛋白 尿，两组患者各不良反应发生率的差异均无统计学意义(！>0.05)$对照组患者后T细胞亚、自然杀伤细胞(NK细胞)活性、免疫球蛋白A(IgA)和免疫球蛋白M(IgM)水平明显降低，与前比较的差异均有统计学意义(!< 0.05)'研究组患者后T细胞亚、NK细胞活性、IgA和IgM水平较前降低不明显，与对照组后的差异均有统计学意义(P<0.05)$前后，两组患者IgG水平组內、组间比较，差异均无统计学意义(！>0.05)$结论：贝伐珠单抗联合培美曲塞老年晚期肺腺癌的疗效确切，疾病控制率优于培美曲赛单药，不良反应可耐受，对外周血免疫指标水平的影响相对较小$
关键词贝伐珠单抗；培美曲塞；肺腺癌；免疫功能
Clinical Efficacy of Bevacizumab Combined with Pemetrexed in the Treatment of Advanced Lung Adenocarcinoma in the Elderly and itr Effects on Immune Function创新的国度
HAN Lei#ZHANG Yin/,ZHANG Zhi/uo,LU Guilong,LU Yuanli#SONG Chunqin/(Dept.of Oncology#Daxing Teaching Hospital,Capital Medical University,Beijing102600,China)
ABSTRACT OBJECTIVE:To probe inta the clinical eiicacy of bevacizumab combined with pemetrexed in the treatment of advanced lung adenocarcinoma in the elderly and its effects on immune function.METHODS:Prospective cohort study deign was adopted.Patienh with advanced lung adenocarcinoma who met the inclusion c V/V v and admitted into Daxing Teeching Hospital,Cap
ital Medical University from Aug.2015to Dea.2018were divided into the controo group and the study group accarding ta dif fe vnt1x0x0.FoVy patients in tae controo group were given pemetrexed500mg/m2intravenously,and the drug was administered only on the fimi day,with21d foe one cycle.FoVy-tmo patients in the study group received pemetrexed500mg/m2intravenously,and the drug was adminttered only on the first day,with21d for one cycle；bevecizumab7.5m/]g intravenously,and the drug was administered ony on the first day,with14d for one cycle.Both groups received at leest4cycles of chemotheapy, and after4cycles,the clmical efficacy,adverse drug vections,and peapherae blood immuna indicators were compared betmeen tmo groups,and the disese prooression-free survival(PFS)was followed up.RESULTS:The objective effective rates in the study group and the conhco group were52.4%(22/42)and37.5%(15/40), respectively,with no statisticaHy signincant dOferenco(!=0.176);t he disesse conhco rates were vspetmSy83.3% (35/42)and62.5%(25/40),with statisticaHy significant diffms(!二0.033).The median PFS of the study group was6.5months(95%C/:from5.82to7.29months),whie that of the conhco group was5.2months(95%C/：from4.45to5.97months),the dmerenco was statisticaHy si/ificant(!=0.04).The main/ade3/4adverse drug
*主任医师*研究方向：肿瘤的诊断及*E-mail：zhan/h1029@aliyun
#通信作者：主任医师*研究方向：肿瘤的靶向及免疫*Emaii：
reactions in two groups were neutropenia#thrombocytopenia#anemia#nausea and vomiting#fatigue#hypertension and proteinuria#and the dferency was not statisticylly signiOcynt(!>0.05).T cell subsets#NK cell activity#IgA and IgM levels in the controt group dmsed significyntly after treatwent#and the deferences were statisticyay significyni compared with thoss befoo treatwent(P<0.05).T cell subsets,NK cell activity#IgA and IgM kvels in the study group did not decreese signiVcently dfter treatwent,and the dference was statisticylly significent cempared with those in the centroo group dfter treatment(!<0.05).Before and aOer treatwent,there was no statisticylly significent dCerence in IgG levels between two groups(!>0.05).CONCLUSIONS:The efficacy of bevvcizumab combined with pemetrexed in the treatwent of advvnced lung adenocercinoma in the elderly is sivnincynt,the disess controo rate was supeOor te pemetrexacin monotherapy,wi U tolerabk advrss drug reactions,and the ejects on the lvl of peripheel immune indiceton are small.
KEYWORDS Bevcizumab；Pemetexed;Lung adenocercinoma;Immune function
肺腺癌（lung adenocarcinoma,LAC）是严重威胁人类健康和生命的恶性肿瘤之一*然而，大多数LAC
患者在诊断时已经失去了手术的机会，以化疗为主的综合是晚期LAC的主要方法*目前，联合多种化疗药晚期LAC已显示出显著的效果⑴
*培美曲塞联合顺铂被美国临床肿瘤学会（American society of clinicel oncylogy,ASCO）推荐为晚期LAC 的一线选择［旳，但其疗效似乎已达到瓶颈*近年来，贝伐珠单抗等新型靶向药物的临床应用为晚期恶性肿瘤患者带来了新的希望*贝伐珠单抗是一种有效的靶向药物，可阻断血管内皮生长因子（vvsculae endothelial gewth factoe,VEGF）与受体的结合，从而抑制血管的形成，抑制肿瘤生长目前，贝伐珠单抗联合培美曲塞及顺钳化疗已成为临床一线方案。但对于老年患者，联合化疗常导致严重不良反应的发生，降低患者生活质量，在临床实际中受到制约。目前，已有部分研究结果表明，培美曲塞联合贝伐珠单抗有一定的疗效［5］，但尚未形成统一结论，且缺乏对于免疫状态的研究。因此，本研究旨在进一步探讨贝伐珠单抗联合培美曲塞老年晚期LAC的疗效、安全性及对免疫状态的影响，为临床提供一定的参考。
1资料与方法
1.1资料来源
采用前瞻性队列研究设计，选取2015年8月至2018年12月首都医科大学大兴教学医院肿瘤科收治的晚期LAC患者。纳入标准:（1）通过组织学或细胞学证实的局部晚期（）b 期），转移性（-期）或复发
性LAC患者；（2）年龄65~75岁；（3）美国东部肿瘤协作组（Eastern cooperativv oncology group, ECOG）身体状况评分0~2分；（4）预计生存期"12周；（5）既往未使用过贝伐珠单抗或培美曲塞;（6）基因检测无表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因敏感突变或间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomakinase, ALK）基因重排；或EGFR-酪氨酸激酶抑制剂或ALK后进展;（7）器官功能标准为中性粒细胞绝对计数（ANC）"1500/%l，血小板计数"80000/%，血红蛋白含量"80g/L，天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶%2.5倍正常上限（ULN）（肝转移患者W5倍ULN），血清总胆红素%1.5倍ULN，肌酐清除率＞60ml/min；（8）接受后无症状的中枢神经系统转移患者；（=）依从性好；（10）自愿签署知情同意书。排除标准为:（1）肿瘤病理类型为小细胞癌、鳞状细胞癌或位于大血管附近的肿瘤者，咯血者;（2）入组前1个月接受过大手术者;（3）严重的心血管疾病者;（4）妊娠或哺乳期妇女；（5）曾应用非甾体抗炎药如阿司匹林者;（6）出血或自体凝血病者;（7）活动性或有症状的脑转移者;（8）严重的胃肠道疾病者。共入组患者88例，中途更换方案2例，失访4例，最终纳入82例，年龄 65~75岁。根据方案的不同分为对照组40例和研究组42例，两组患者性别、年龄、ECOG评分及主要转移部位等方面相似，具有可比性（见表1）。该研究得到了首都医科大学大兴教学医院伦理委员会的批准，所有患者都签署了知情同意书。
表1两组患者基线资料比较
Tab1Comparison of baseline data between two groups
项目研究组（”=42）对照组（"=40）6+2P
性别/例（％） 1.1900.275
男性30(71.4)24(60.0)
女性12(28.6)16(40.0)
年龄/[岁，M(P25,P75)]69(64.75,73.25)69(63.00,75.00)-0.2250.822 ECOG评分/例（％）0.9130.633
0分5(11.9)4(10.0)
盖世ace
1分23(54.8)26(65.0)
2分14(33.3)10(25.0)
主要转移部位/例（％） 1.3430.855
骨14(33.3)11(27.5)
肝12(28.6)12(28.6)
肾上腺4(9.5)7(16.7)
淋巴结8(19.1)7(16.7)
其他4(9.5)3(7.5)
1.2方法
（1）对照组患者给予注射用培美曲塞二钠（规格：100mg支）500mg/m2，静脉滴注，仅第1日给药，每21d为1个周期。研究组患者给予注射用培美曲塞二钠（规格：100mg/支）500mg/m2，静脉滴注，仅第1日给药，每21d为1个周期；贝伐珠单抗注射液（规格：100mg:4ml支）7.5mg/kg，静脉滴注，仅第1日给药，每14d为1个周期。两组患者均接受至少4个周期的化疗。（2）预处理和对症：培美曲塞给药前1周内给予维生素B121000%/，肌内注射，每9周1次。培美
曲塞首次给药前至少5d口服叶酸400%g,l日1次，直至培
美曲塞末次给药后21d*培美曲塞给药前1日、当日及后1日，分别给予地塞米松4mg,1日2次，口服。两组患者化疗时均常规给予保肝、止吐，用药期间每周监测肝肾功能、血常规。岀现白细胞减少或血小板减少时，分别给予重组人粒细胞集落刺激因子及白细胞介素11。
1.3观察指标
(1)临床疗效。(2)不良反应：使用美国国家癌症研究所的不良反应通用术语标准4.03进行不良反应分级。共4级，"3级表示岀现严重毒性反应*(3)外周血液免疫指标变化：前和2个周期后，采集所有患者空腹静脉血。通过单克隆抗体技术和外部同位素方法分别检测T细胞亚的数量和自然杀伤细胞(NK细胞)的活性，每个血液样本的测试在2h内完成。使用RA-1000型自动生化分析仪检测前后所有患者的免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)和免疫球蛋白M(IgM)水平。
1.4疗效评定标准
使用《实体肿瘤的疗效评价标准(1.1版)》(RECIST 1.1)⑹，每2个周期评估每组患者的疗效。(1)完全缓解(complete remission，CR)：靶病变消失，病理淋巴结缩短至< 10mm；(2)部分缓解(partial remission，PR)：靶病变的总直径相对于基线减少了30%；(3)疾病稳定(stable disease，SD)：介于PR与疾病进展(progression of tha disease，PD)之间；
(4)PD：所有靶病灶的总长径总和增加"20%，增加的绝对值〉5mm，或岀现新的病变。客观缓解率(objective remission rata，ORR)的计算公式为(CR病例数+PR病例数)/总病例数e 100%
*疾病控制率(disease control rata，DCR)的计算公式为(CR病例数+PR病例数+SD病例数)/总病例数e100%*4个周期后确认患者的近期疗效。
1.5随访
采用电话、门诊或住院病历的方式随访，截止日期为2019年6月*随访终点为疾病无进展生存期(progression fret survival，PFS)，PFS定义为化疗开始至疾病进展或患者死亡的时间*
1.6统计学方法
采用SPSS22.0软件对数据进行统计分析，计量资料呈
正态分布的用均数土标准差(无土
*表示，采用独立样本/检验进行组间比较；非正态分布采用中位数和四分位数间距:M(P25，P75)]表示，采用Mann-Whitney W检验进行组间比较；计数资料采用率(%)表示，无序资料采用尢2检验，有序资料采用Mann-Whitney W检验*采用Kaplan-Meiae法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验*以!<0,05为差异有统计学意义*
2结果
2.1两组患者近期疗效比较
无CR病例，研究组患者PR22例，SD13例，PD7例，ORR为52.4%,DCR为83.3%*对照组患者PR15例，SD 10例,PD15例，ORR为37.5%,DCR为62.5%*两组患者ORR比较的差异无统计学意义(P=0.176),DCR比较的差异有统计学意义(P=0.033)，见表2*
表2两组患者近期疗效比较[例#%)] Tab2Comparison of short-term efficacy between two
groups[case#(%)]
组别CR PR SD PD客观缓解疾病控制研究组(":M2)0(0)22(52.4)13(30.9)7(16.7)22(52.4)35(83.3)对照组(":=40)0(0)15(37.5)10(25.0)15(37.5)15(37.5)25(62.5) 6+2-1.868 1.832 4.53
P0.0620.1760.033
2.2两组患者PFS比较
研究组患者的中位PFS为6.5个月(95%C/：5.82-7.29个月)，对照组患者的PFS为5.2个月(95%C'：4.45〜5.97个月)，两组比较，差异有统计学意义(P二0.04)*两组患者无进展生存曲线见图1*
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0246810
生存时间/月
~I s研究组
!I]•严对照组
%
rl—
图1两组患者无进展生存曲线
Fig1Progression-tree servival curve of two groups 2.3两组患者前后T细胞和NK细胞活性比较
后，对照组患者T细胞亚和NK细胞活性均较前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；研
究组患者的T 细胞亚及NK细胞活性更接近前水平，与对照组相比, CD3+、CD4+和NK细胞水平更高，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表3*
表3两组患者前后T细胞和NK细胞活性比较(x±s) Tab3Comparison of T cell sebsets and NK cell activity between two groups before and after treatment#x±s)
组别时间CD3+/%CD4+/%CD8+/%CD4+//D8+
NK细胞
江普生
活性/%研究组(":i42)前59.6±17.142.3±12.428.9±7.9 1.2±0.324.3±3.1后58.4±17.1b42.2±12.6b29.2±7.3 1.1±0.222.5±3.7b 对照组(":i40)前58.2±17.341.3±13.228.4±6.9 1.2±0.623.4±3.5后52.1±16.5a34.5±10.3a32.4±6.7a0.9±0.5a17.3±3.8a 注：与本组前相比,a P<0.05；与对照组同期相比,b P<0.05
Note：vs.the same group before treatment,a P<0.05；vs.the control group in the same period,b P<0.05
2.4两组患者前后IgG+IgA及IgM水平比较
后，对照组患者IgA和IgM水平明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；研究组患者IgA和IgM水平接近
前，且研究组患者与对照组后相比的差异有统计学意义(P<0.05)；前后，两组患者IgG水平组内、组间比较，差异均无统计学意义(!>0.05)，见表4*
2.5两组患者不良反应发生情况比较
两组患者发生的3/4级不良反应包括中性粒细胞减少、蛋白尿、高血压、恶心呕吐、血小板减少、贫血和疲劳，两组患者各项不良反应发生率的差异均无统计学意义(!>0.05)，见表5*表4两组患者前后IgG、IgA及IgM水平比较("±s,g/L) Tab4Comparison of levels of IgG,IgA and IgM between two groups beforr and after treatment(x±s,g/L)组别时间IgG IgA gM
研究组(”=42)前10.8±4.5 2.5±1.7 1.1±0.9
后10.8±4.8 2.3±1.4b0.9±0.4b 对照组("=40)前10.7±4.3 2.5±1.6 1.1±0.8
法拉第筒
后10.4±4.6 2.0±1.7a0.7±0.3c 注：与本组前相比,a P<0.05；与对照组同期相比,Z!<0.05
Note：vs.the same group before treatment,a P<0.05；vs.the control group in the same period,b P<0.05
表5两组患者不良反应发生情况比较[例#%)]
Tab5Comparison of incidence of adverse reactions between two groups[cases(%)]
组别中性粒细胞减少蛋白尿高血压恶心呕吐血小板减少贫血疲劳研究组(”=42)6(14.3)5(11.9)4(9.5)12(28.6)3(7.1)4(9.5)8(19.0)
对照组("=40)5(12.5)5(12.5)4(10.0)10(25.0)2(5.0)3(7.5)6(15.0)护 4.563 5.342 5.342 5.242 6.102 4.128 4.901 P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05
3讨论
老年晚期LAC患者的一直是临床上的难题，老年患者体质差，合并多种并发症的情况是导致剂量减少、严重不良反应出现的重要原因，导致疗效及生活质量降低*因此，尝试新的手段，以提高该类患者的疗效仍是研究的重点*幸运的是，靶向药物的出现使肺癌的取得了重大进展，靶向药物联合化疗是目前的重点研究方向[7]*肿瘤生长和发展的先决条件是新血管形成，因为恶性肿瘤的生长、转移和侵袭不能在没有新血管形成的情况下进行[8-=]*贝伐珠单抗作为抗VEGF的单克隆抗体，可以阻止VEGF与其受体结合，使肿瘤细胞退化并使血管正常化，可有效抑制肿瘤新生血管形成，从而抑制肿瘤生长[10]*目前，贝伐珠单抗在临床上已被广泛应用，并且其非鳞状非小细胞肺癌的有效
性和安全性已被 证实[11-13]*但其用于老年患者的研究相对较少，同时，针对免疫状态影响的研究更是罕见*
本研究针对老年患者，受众人更有针对性*老年患者免疫功能差，化疗对免疫功能的损害仍是临床决策中考虑的关键*本研究结果表明，对照组(单药培美曲塞)、研究组(培美曲塞联合贝伐珠单抗)患者的ORR分别为37.5%、52.4%, DCR分别为62.5%、83.3%,ORR的差异无统计学意义，但DCR的差异有统计学意义，且研究组患者中位PFS较对照组延长，与其他相关研究结果有相似之处[14-15]*提示培美曲塞联合贝伐珠单抗抗血管可对肿瘤细胞生长有一定的控制作用，考虑原因可能与贝伐珠单抗提高了肿瘤血管正常化，使更多的化疗药进入肿瘤细胞有关[16-17]*考虑到老年患者的体质状态、骨髓承受能力以及可能存在的心脑血管风险，本研究方案未给予钳类药物，仅应用培美曲塞，同时贝伐珠单抗的剂量调整为7.5mg/kg，每2周1次，未出现出血等严重不良反应，且两组患者不良反应发生率无明显差异，提示贝伐珠单抗联合培美曲塞并不增加患者不良反应的发生，为临床提供了更多的可能性*
免疫状态方面，王道峰等[18]的研究结果表明，贝伐珠单抗联合化疗应用于皿b/-期非鳞状非小细胞肺癌，能减小化疗对机体免疫功能的影响，其机制可能与抑制蛋白激酶C、丝裂原活化蛋白激酶和核因子k B通路有关；郝媛媛[19]的研究结果也表明，贝伐珠单抗联合化疗晚期结肠癌的疗效较好，可在一定程度上调节体内细胞免疫功能*本研究也得出了相似的结论，与对照相比较，研究组患者的T细
胞亚、NK细胞活性 和IgA、IgM更接近基线水平，表明贝伐珠单抗联合培美曲塞对患者自身免疫系统的损伤更小*分析其原因，可能与抗血管靶向药物使化疗药更多地进入肿瘤细胞，从而降低了对外周免疫细胞的影响有关*
本研究也存在一定的局限性：样本量偏小，导致疗效及不良反应存在一定的偶然性，仍需扩大样本量进行验证*疾病不同的转移部位以及因不良反应导致的时间延迟等因素均可能导致结果存在偏倚，可进一步进行分层分析加以验证*考虑到晚期肺癌患者总生存期受多种因素影响，故未进行总生存方面的比较，需要在后续研究中加以补充*
综上所述，贝伐珠单抗联合培美曲塞老年晚期LAC 疗效确切，疾病控制率优于培美曲赛单药，不良反应可耐受，对外周血免疫指标的影响相对较小，值得进一步研究*
参考文献
[1,Baxevanrs P,Mountzirs G.Novel chemotherapy regimens for advvnced lung cancer：have we reached a plateau?[J].Ann Trans.Med,
2018,6(8)：139.
[2]Stinchcombe TE,Borghaei H,Barker SS,et al.Pemetrexed Wit
Platinum Combination as a Backbone for Targeted Therapy in Non
Small-Cel l Lung Cancer]J].Clin Lung Cancer.,2016,17(1):1-9. [3]Tomasini P,Barlesi F,Mascaue C,et al.Pemetrexed for advanced
stage nonsquamous non-small cell lung cancer：latest evidencc about
it.5etnd5d u.and outcom5.[J] .Th5eAdvM5d Oncoa,2016,8
(3)：198-208.
[4]Assoun S,Brosseau S,Steinmetz C,et al.Bevacizumab in advanced
aungcancee：stateootheaet[J]:FutueeOncoa,2017,13(28)：2515-
2535.
[5]张玉梅，李春姗，陈逸恒•贝伐单抗联合培美曲塞非小细胞
肺癌临床观察[J]•中华肿瘤防治杂志,2014,21(1)&51-54.
[6]Aras M,Erdii TY,Dane F,et al.Comparison oO WHO,RE C IST1.1,
EORTC#and PERCIST criteria in the evaluation of treatment resp
onse in malignant solid tumors[J].Nucl Med Commun#2016,37
(I)：9-15.
[7]Reckamp KL.Targeted Therapy for Patiento With Metasta'c Non-
Smal i Cel i Lung Cancea[ J].J Natt Comps Canc Neto,2018,16
(5S)：601-604.
[8]ViCaruz LC,Socinski MA.The role oO anti-angiogenesis in non-
omal i-cel i lung cancea：an update[J].Cur s Oncol Rep,2015,17
(6)：26.
[9]Ellis PM.Anti-angiogenesis in Personalized Therapy oO Lung Cancea
[J].Ada Exp Med Biol,2016,893：91-126.
[10]Loizzi V,Del Vecchio V,Gargano G,et al. Biological Pathways
Involved in Tumos Angiooenesio and Bevacizumab Based AntO-
Angio-aenic Therapy with Special References tt Ovarian Cancer
[J].IntJM,lSco,2017,18(9)：1967.
[11]Duan J,Yang Z,Lio D,et al. Clinical eUcacy oO bevacizumab
combined with gemcitabine and cisplatin combination chemotherapy
in the treatment oO advanced non-smal l cell lung cancer[J].J
BUON,2018,23(5)：1402-1406.
[12]Yamaguchi K,Masuda T,Fujitaka K,et al.Bevacizumab wit Single
agent Chemotherapy in Previously Treated Non-squamous Non-
ima l-ce l L ungCancee：Phaie I Stud/[J] .In Voao,2018,32(5)：
1155-1160.
[13]GriOVli C,de Castre Caaeno J,Dingemans AC,et al.Safety and
(上接第1459页)
I型剖宫产术后CSP，可以显著提高患者的临床效果，降低并发症发生率，促进患者术后恢复*
参考文献
[1]中华医学会妇产科学分会计划生育学组•剖宫产术后子宫瘢痕
妊娠诊治专家共识(2016)[J].中华妇产科杂志,2016,51(8):
568-572:
[2]徐凌静•子宫动脉栓塞并宫腔镜剖宫产瘢痕妊娠的临床效
果+J] •中国当代医药,2019,26(26)：104-106.
[3]周利娟•宫动脉栓塞术联合宫腔镜瘢痕妊娠的临床疗效观
察+J] •现代诊断与,2018,29(21)：3494-3495.
[4]刘淑琴•子宫动脉栓塞术联合宫腔镜下清宫术子宫瘢痕妊
娠效果观察+J]•河南医学研究,2018,27( 18)：3373-3374.
[5]谢幸，苟文丽•妇产科学[M].8版，北京：人民卫生出版社，
2013：51-58:
[6]王捷文，李红雨•子宫动脉栓塞术结合宫腔镜清宫和甲氨蝶呤
结合宫腔镜清宫剖宫产瘢痕妊娠疗效对比[J].中国临床
医生杂志,2017,45(6)：105-106:
[7]李瑛，罗军•药物预处理与子宫动脉栓塞术对宫腔镜下清宫术
剖宫产瘢痕妊娠疗效的影响+ J].国际妇产科学杂志，
2018,45(4)：401-404:
[8]陈松•剖宫产瘢痕部位妊娠的超声诊断临床意义分析[J].中国
医药指南,2020,18(3)：31-32:
[9]任昕•甲氨蝶呤给药方式对其瘢痕妊娠效果的影响[J] •临
床医学研究与实践,2019,4(23)：65-66:
[10]谢加琼，邓洁，彭聪，等•子宫动脉栓塞术I型剖宫产瘢痕
部位妊娠的影响因素及疗效分析[J].中国现代医学杂志，
E o ocacyooBeaacozumab PiusStandaed-oo-CaeeTeeatmentBeyond
DoseasePeogee s oon on PatoentsWoth Adaanced Non-Sma i Ce i Lung
Cancee：TheAaaALLRandomozed CionocaiTeoai[J].JAMA Oncoi,
2018,4(12)：e183486.
[14]张小燕，张婕，张义灵，等•培美曲塞联合贝伐珠单抗非鳞
非小细胞肺癌脑转移的临床效果[J] •临床医学研究与实践,
2020,5(19)：24-26.
[15]张宇祥，郝登荣•培美曲塞联合贝伐珠单抗对非鳞状非小细胞
肺癌维持期的有效性分析[J].国际呼吸杂志，2019,39
(8)：567-571.
[16]Hu B,Zhou X,Liu Y,et al.Comparison oO chemotherapy plus
beaacozumab as.chemotheeapyaioneasthoed-ioneteeatmentoebey-
ond O s advanced non-small cell lung cancea：A propensity score-
matched anaiysos[J].OncoiLe t,2018,15(4)：5671-5679.
[17]Laslet t NF,Park S,Mastea GA,et al.Phase V I study oO carboplatin,
pemetrexed,and bevacizumab in advanced nonsquamous non-smaH-
云南巧家泥石流
ceU iung cancer]J].Cancer Med,2018,7(7)：2969-2973.
[18]王道峰，伏俊，房三友•贝伐珠单抗联合化疗对皿b/-期非鳞非
小细胞肺癌患者疾病控制率及血清T细胞亚水平的影响
[J] .临床肺科杂志,2020,25(8)：1231-1235.
[19]郝媛媛•贝伐珠单抗联合化疗晚期结肠癌的效果及对细胞
免疫功能的影响+J].中国现代药物应用，2019,13(14)：114-
116.
(收稿日期：2020-05-13)
2019, 29(24)：90-93.
[11]袁晓雁，毛爱荣，程芳•囊内注射甲氨蝶呤联合宫腔镜手术
剖宫产瘢痕妊娠研究[J] •实用中西医结合临床,2019,19( 9):
35-37.
[12]王蕾，周容，王俊•用甲氨蝶呤妊娠囊内局部注射法联合宫腔镜
手术剖宫产瘢痕部位妊娠的疗效分析[J] •当代医药论丛,
2019,17( 12)：126-127.
[13]张娟•甲氨蝶呤联合宫腔镜内生型剖宫产瘢痕妊娠的临床
效果分析+J] •中国处方药,2018,16(8)：71-72.
[14]李艳川，邓小艳，樊阳阳，等•甲氨蝶呤灌注联合子宫动脉栓塞和
超声引导下刮宫术子宫瘢痕妊娠的疗效及安全性[J]•新乡
医学院学报,2019,36(3)：246-249.
[15]曹晖，梁慧霞，胡燕，等•宫动脉栓塞术联合宫腔镜剖宫产瘢
痕妊娠的临床疗效+J]•西北国防医学杂志,2018,39(6):390-393. [16]李彦曦，黄勇，刁蓉•子宫动脉栓塞联合宫腔镜子宫切口瘢痕
妊娠的临床价值分析[J]•解放军医药杂志,2018,30(6):61-63,67.逸明中学
[17]李娜•宫腔镜联合子宫动脉栓塞术对剖宫产术后瘢痕异位妊娠的
效果及安全性分析[J].河北医学,2018,24(8):1332-1336. [18]赵晓芳，陈瑞浦•清宫术联合双侧子宫动脉栓塞术剖宫产
瘢痕子宫妊娠的效果[J]•临床医学,2018,38( 11)：28-30. [19]颜丽丽，郝丽娟.子宫内膜异位症患者外周血MCP-1、sflt-1-
SCAM-1的变化及意义[J].中国计划生育学杂志，2019,27
( 10)：1339-1342.
[20]颜露春，朱广源，李小林，等•子痫前期孕妇外周血sFlt-1-PIGF-
PP-13、Sng的表达及其与子宫动脉血流的相关性研究[J].中
国生育健康杂志，2019,30(3)：237-240,247.
( 收稿日期：2020-12-08)
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议