利福霉素

前言：

全球现有结核病人2000万，每年新发现800-1000万，每年约有300万人死于结核病。世界卫生组织预测近乎10年全球患者将有2000万人增加到3000万人以上。中国结核病人数居世界第二位，仅次于印度，有病人600万，其中有传染性的病人200万，每年死于结核病的人数约为25万。

综述：

利福霉素（rifamycins）是由地中海拟无枝酸菌（Amycolatopsis mediterranei）产生的一类安莎（ansamycins）大环内酯抗生素。这类抗生素的毒性低、疗效高且抗菌谱较广，可特异性地与依赖DNA的RNA聚合酶作用，抑制细菌DNA的转录过程；而且对肿瘤RNA病毒的依赖RNA的DNA逆转录酶有抑制作用。广泛应用于G＋(革兰氏阳性菌)、结核病、麻风病和与艾滋病有关的分枝杆菌感染。

利福霉素简介：

利福霉素是1957年由意大利Lepetit研究室Sensi等发现的，他们从从地中海拟无枝酸菌的培养液中可以得到利福霉素A、B、C、D、E五种组分，其中主要组分为B组分，后来人们又在不同产生菌菌种的发酵液中发现了利福霉素O、S、SV组分。

利福霉素成员虽多，但抗菌活性不一，有实用价值者甚少，只有利福霉素SV应用于临床。

利福霉素B活性虽较小，但却很容易转化为其他活性较高的衍生物，如利福霉素O、S、SV,转化关系如下：

利福霉素的化学结构：

利福霉素各结构组分上的差异只在于芳香核上侧链的不同。

利福霉素B

利福霉素O

利福霉素SV

利福霉素S

水解

还原氧化

生产菌种：

利福霉素产生菌是1957年米兰研究室从法国拉斐尔植物国土样中分离筛选获得，当时将其分类为地中海链霉菌，属于放线菌。后来根据生物化学分类法划入诺卡式菌属（因其细胞壁化学组成有消旋二氨基康二酸、阿拉伯糖、半乳糖），并更正为地中海诺卡式菌。后来将这一类菌单列一属，改名为地中海拟无枝酸菌。

除地中海拟无枝酸菌外，相继从链霉菌、诺卡式菌属和小单孢菌属分离出利福霉素产生菌。从地中海诺卡式菌的突变菌株得到一系列的利福霉素，如利福霉素W、利福霉素P、利福霉素Q、利福霉素R、利福霉素Z、37-去甲基利福霉素SV、27-去甲氧基利福霉素B等。其中拟无枝酸菌突变株U-32可合成利福霉素SV.

利福霉素SV理化性质及其衍生物：

利福霉素SV为有光泽的橘黄结晶，是强一元酸，PK=2.96.其钠盐为橙红结晶性粉末，无臭、味苦，二者微溶于水，易溶于有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等。利福霉素SV的分子式为C37H47O12,分子量为689.7。

利福霉素SV是一种新型的广谱抗生素，特别是对金黄葡萄球菌和结核杆菌的抗菌活性高于青霉素，1962年用于临床。

利福平就是以利福霉素SV为原料合成出来的一种较好的药物。由于利福霉素SV的口服吸收效果差，于是研制出了利福平（亦称甲哌利福霉素）、利福米特（亦称利福霉素B二乙基胺）等半合成抗生素。这些衍生物对革兰氏阳性菌和结核杆菌有很强的抑制作用。还发现这类抗生素对依赖于DNA的RNA聚合酶或诱导肿瘤的RNA病毒的逆转录酶有抑制作用。

3-甲酰基叔丁氧化甲酰化反应

利福霉素SV合成利福平流程：

利福霉素SV 胺利福霉素S

利福霉素S

甲醛、叔丁胺 Vc还原、1-甲基-4氨基哌嗪缩合

利福平

1980年安莎类抗生素的典型代表-利福霉素S全合成出现，这是80年代在天然产物合成化学领域中去的的最大成就。

利福霉素W是第一个分离到的利福霉素S的前体，地中海拟无枝酸菌合成利福霉素S后经修饰可生成各种利福霉素（利福霉素A、B、C、D、E、SV、L、O、Y、G、R、P、Q、Verde）。

利福霉素SV是利福霉素菌种（诺卡氏菌）发酵刺激代谢产生的分泌物，其产量、质量和菌种性能关系较大，要想使利福霉素SV产量和质量有较大提高，首先要提高菌种的性能，要想使菌种生产能力不断提高，最根本还的依靠菌种本身固有的遗传特性，必须不断进行菌种选育、改良。目前，国内工业微生物育种工作效率低，利福霉素SV的发酵水平不高，平均发酵水平在5000μg/ml左右，若能将发酵单位提高10%以上，则利福霉素SV的产量提高10%以上，利福霉素SV生产企业获得利润至少增加10%。

利福霉素系列产品：

利福平，分子式C43H45N4012 分子量822.95，橙红片状结晶或砖红结晶粉末。利福平是从利福霉素B/SV得到的一种半合成抗生素

利福霉素SV，利福霉素钠药物别名利福霉素SV。

利福霉素S，分子式：C37H45N012 分子量695.15，黄或橙黄结晶粉末。

利福霉素B，分子式：C39H49N014 分子量755.82,黄菱形或针状结晶。

利福霉素Na，分子式：C37H46NaN012分子量719.16,红结晶粉末。

利福霉素S-Na盐，分子式：C37H44NaN012分子量717.75。

利福昔明，分子式：C43H51N3011分子量785.88。利福霉素衍生物。

血淋巴利福布汀，（安莎霉素）分子式：C46H62N4011分子量847。为利福霉素的螺旋衍生物，对结核杆菌的抑菌作用比利福平约强4倍。

利福霉素O

利福定（异丁哌力复酶）

利福霉素激光陀螺B二乙酰胺