本科毕业设计(论文) |
| 题 目: | | |
| | | |
| 学 院: | 舒马赫 南方学院 | |
| 专 业: | 高分子材料与工程 | |
| 班 级: | n1111023 | |
| 学 号: | n111102318 | |
| 学生姓名： | 浓缩铀 徐海健 | |
| 指导教师: | 雷萌 职称: 副教授 | |
|
二○一四 年 十二 月 二十一 日 |
| | | |
非天然β-氨基酸的合成
摘 要
β-氨基酸因为其独特的化学性质在医药行业中有着广泛的应用，在医药开发和生物化学研究中有有着重要的用途，近些年来人们在该领域展开了很多工作，并取得了一定的进展。得到β-氨基酸主要有五种方法：化学拆分、手性谱柱拆分、Amdt-Eistert反应[1]、不对称合成[2]和酶催化合成。 关 键 词：β-氨基酸 化学拆分 手性谱柱拆分 Amdt-Eistert反应 不对称合成 酶催化合成
Synthesis of Non-natural β-Amino Acids
ABSTRACT
β-amino acid because of its unique chemical properties in the pharmaceutical industry has a wide range of applications. In the pharmaceutical development and biochemical res
earch have important use. In recent years, people carry out a lot of work in the field, and has made certain progress in. To obtain beta amino acids are mainly five kinds of methods: Chemical resolution、Chiral chromatographic separation、Amdt-Eistert reaction、Asymmetric synthesis、Enzyme catalyzed synthesis.
Key words：β-amino acid Chemical resolution Chiral chromatographic separation Amdt-Eistert reaction Asymmetric synthesis Enzyme catalyzed synthesis.
目 录
1 前言 ……………………………………………………………………… 4
1.1 氨基酸概要 ……………………………………………………… 4
1.2 天然的β-氨基酸 ………………………………………………… 4
1.3 医药中应用的β-氨基酸 ………………………………………… 5
2 获取β-氨基酸的主要方法 ……………………………………………… 5
科学发展观论文
2.1 化学拆分法 ……………………………………………………… 5
2.2 膜拆分发 ………………………………………………………… 6
2.3 手性谱柱拆分法 ……………………………………………… 6
2.4 酶拆分法 ………………………………………………………… 7
2.5 Arndt- Eistert 反应法 ………………………………………… 8
2.6 不对称合成法 …………………………………………………… 9
3 β-氨基酸的研究进展 ………………………………………………… 10
参考文献 …………………………………………………………………… 12
1.前言
1.1 氨基酸概要
氨基酸是既有酸性，又有碱性，分子中同时含有-NH2和-COOH的两性化合物，是组成蛋白质的基本单位，被称为“生命之源”[3]。组成蛋白质的氨基酸有20余种。
根据不同分类的方法可以分为不同类别。按照氨基酸来源的不同分类，可以分为水解蛋白氨基酸、生物合成氨基酸和化学合成氨基酸；按照氨基酸分子结构中氨基和羧基相对位置的不同分类，可以分为α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸；按照氨基酸分子中氨基、羧基数目的不同分类，可以分为中性氨基酸、酸性氨基酸、碱性氨基酸；按照分子结构不同分类，可以分为脂肪族氨基酸、芳香族氨基酸、杂环氨基酸；按照构型和光学活性分类，可以分为D-氨基酸、L-氨基酸、DL-氨基酸；按照用途分类，可以分为医药用氨基酸、食品用氨基酸、饲料用氨基酸、化妆用氨基酸和农业用氨基酸；按照氨基酸是否能在人体内合成分类，可以分为必须氨基酸和非必须氨基酸。 β-氨基酸作为氨基酸中重要的一种，在生活和医药合成领域起着不可替代的作用。β-氨基酸与α-氨基酸在结构上相似，均含有氨基和羧基末端，不同的是两个末端官能团之间有两个碳原子，就使β-氨基酸的同分异构体比相应α-氨基酸多，而且β-氨基酸的二取代或多取代更增加了其数量。本文主要介绍β-氨基酸的研究进展和主要的合成方法。
1.2 天然的β-氨基酸
自然界中天然存在着大量的β-氨基酸，它们的数量比α-蛋白氨基酸还要多得多[4]。自然界中最常见的同时又是最重要的莫过于β-丙氨酸。它是肌肉组织中肌肽的组成成分。Β-丙氨酸同时也是合成泛酸的重要原料，泛酸的缺乏会导致生长不良、引发皮炎、损伤肾脏、引起贫血等疾病。酰胺重排也能将α-氨基酸变为β-氨基酸，这一改变有可能导致蛋白质功能或者活性的丧失，研究发现，老年痴呆病人的小脑中就发现了含有β-氨基酸的肽。
哺乳动物的新陈代谢也有β-氨基酸的产生[5]。DNA和RNA的嘧啶碱就能够降解为β-丙氨酸。一些酶催化也能将α-氨基酸转化为β-氨基酸。
人们在一些植物或海洋生物中发现很多含有β-氨基酸的肽，通常这些物质具有高生理活性。一些真菌或细菌中也有非核糖体肽合成酶，该基因能控制非核糖体肽合成酶合成β-氨基酸的肽[6]。
1.3 医药中应用的β-氨基酸
大量含β-氨基酸残基的药物已经被广泛的应用于医药行业，包括天然或非天然的β-氨基酸。市场上广泛使用的抗生素里就含有大量β-氨基酸残基；世界上一类最重要的抗生素——β-内酰胺环抗生素就可以通过β-氨基酸的缩合反应制得[7];部分合成药物或者合成的药物的中间体也含有β-氨基酸的残基[8]。
含有β-氨基酸单元的天然化合物都显示了较强的生物活性，科学家们将含β-氨基酸的天然药物做为前体，努力寻新的模型化合物，即将前体在结构上进行一定的修饰以求达到更好的疗效。
石油信息
2.获取β-氨基酸的主要方法
2.1化学拆分法
化学拆分是合成β-氨基酸的一种经典方法。将消旋的β-氨基酸和手性拆分试剂反应得到一对非对映异构体盐，然后根据两种非对映异构体盐在特定溶液中溶解性差异进行结晶分离。常用的酸性拆分试剂有( + ) -酒石酸，( + ) -扁桃酸，( + ) -樟脑-10-磺酸和L-( + ) -苹果酸等; 常用的碱性拆分试剂有( － ) -，D-( － ) -麻黄碱和( + ) -α-苯乙胺等。2008 年，Haycock [9]等用苯甲醛、丙二酸和碳酸氢铵为原料合成出β-氨基苯丙酸，然后经硫酸催化酯化得到β-氨基苯丙酸甲酯，最后用( L) -酒石酸拆分得( S) -β-氨基苯丙酸甲酯。其中β-氨基苯丙酸甲酯的收率39.6%，化学拆分步骤收率21%，总收率约8.4%。
化学拆分的方法操作比较繁琐，需要选择合适的溶剂，拆分时要有良好的晶型，拆分试剂要廉价易得、方便回收而且拆分后的非对映异构体要容易被还原为拆分前的对映体，拆分过程冗长费力，产率往往不高，光学纯度也很难达到相应的需求。
李叶芝等[10]人以新型拆分剂R-四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸[简称(R)-(-)-TTCA]对(dl)-氨基酸酯进行手性拆分。李庆文等[11]报道了利用D-酒石酸拆分对羟基苯甘氨酸外消旋体,得到左旋对羟基苯甘氨酸。
2.2膜拆分法
膜分离主要依赖于氨基酸对映体与溶液中的金属阳离子及载有手性选择子的固定相形成三元配合物的稳定性差异,通常L-型氨基酸形成的配合物比同业竞争D-型的稳定,待拆分的氨基酸外消旋体选择性吸附在手性渗透膜上,然后被吸附的氨基酸脱附,并通过浓度差驱动扩散至溶液中.
膜拆分包括纳滤膜拆分,液膜拆分和固膜拆分。
纳滤膜拆分是一种筛分过程,在以静压差(一般为0.1~0.5 MPa)为推动力的作用下,原料液中溶剂和小分子溶质从高压的料液侧透过膜到低压侧,一般称为滤出液或透过液,而大粒子组分被膜(孔径在1~100 nm)所阻拦,使它们在原料液中浓度增大.李书良等[12]采用纳滤膜分离发酵液中的谷氨酰胺,研究了谷氨酸和谷氨酰胺在不同pH条件下发酵液中的透过性.当pH=7时,纳滤膜分离谷氨酰胺的提取收率可达65%以上.营爱玲等[13]利用纳滤膜成功地从外消旋体中把D-苯丙氨酸和D-天冬氨酸分离出来.
2.3手性谱柱拆分法
手性是自然界中的普遍特性，拥有不同构型的手物往往会具有不同的药理、生理活性，对其单一对映体进行拆分是药物分析领域的重要内容。谱拆分法包括气相谱法,高效液相谱法,薄层谱法,快速柱谱法,超临界流体谱法和配体交换谱法。
由于合成药物以及生物学和医学领域对于特定结构的β-氨基酸的需求，促使人们不断的去开发合成这类化合物，尤其是光学纯的β-氨基酸。β-氨基酸和其衍生物多肽及其它含有β-
氨基酸的物质常常都含有手性中心，因而存在着异构的现象。从手性化合物的药理作用来看，不同的构型产生的药理作用往往是不同的，有时其中一种有所要求的药效，而另一种构型没有药效；有时对映体中的两个化合物都有等同或者相近的药理活性；有时两种构型具有不同的药理活性，如果其中的一种有药效作用，那么另一种就会有毒副反应，例如镇静剂沙利度胺，它的R-型有药效而成都体育学院学报S-型就有严重的致畸作用；最后是两种对映体药理活性相同但不相等。因此研究不同构型的对映体β-氨基酸及含有β-氨基酸的物质具有相当重要的意义[14]。
迄今为止，β-氨基酸对映体的分离分析主要采用谱法，因为现代谱分离分析技术具有快速、操作方便、成本不高等优点，在对映体的分离与测定方面显示出巨大的优越性而受到广泛重视。
高效液相谱法拆分手性化合物分为间接法和直接法两种形式[15]
2.4 Arndt- Eistert 反应
从商品易得的N-保护-α-氨基酸通过Arndt- Eistert 反应合成来制备同系列产物B-氨基酸是一
条非常吸引人的路线, 因为整个反应过程并不影响羧基邻位手性碳原子的立体化学。这样如果用光学活性的α-氨基酸经Arndt-Eistert反应, 最后得到的β-氨基酸的手性碳原子将会保持原来的立体构型[16]。
Arndt-Eistert 同系化只能得到β3-氨基酸，侧链取代基又受到天然α-氨基酸侧链的限制，加上大量使用有毒的重氮甲烷，严重限制了它的应用。新方法的建立扩大了Arndt-Eistert 同系化的应用范围。如Hughes 等以α-氨基酸为底物，先通过Arndt-Eistert 得到β3-氨基酸，然后再转变为β2，3-氨基酸。
2.5不对称合成法
在自然界, β-氨基酸虽然没有α-氨基酸那么丰富,但也广泛存在于多肽、杂环等天然次级代谢产物中。 如从蜡样芽孢杆菌Bacillus cereus 和链霉菌Streptomycessetoni 中分离得到的β-氨基酸cispentacin 显示出了很好的抗菌作用。 手性β-氨基酸及其衍生物还是许多药物、天然产物及β-肽等的重要合成砌块。如手性的(S)-3-氨基丁内酯是生物活性分子及天然产物合成中的重要合成子, 广泛用于合成血小板集聚抑制剂、血纤维蛋白受体拮抗剂、抗炎及抗
菌药等。 因此, β-氨基酸的不对称合成是化学工作者研究的热点之一。 目前报道的β-氨基酸衍生物的不对称合成方法主要有: 不对称Mannich 反应、不对称氮-Michael 加成、不对称催化加氢、酶催化、天然手性化合物的衍生化等。与化学不对称合成方法相比, 生物催化的不对称合成方法则更为温和、高效和环境友好。研究表明, 一些生物催化反应, 如脂肪酶催化的酰胺形成反应, 青霉素酰解酶催化的酰胺水解反应也能用于合成手性的β-氨基酸衍生物[17]。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议