综述•讲座
王蓉，周玉霞，姚晓文，王彩红，张久聪
［关键词］新冠肺炎；新冠病毒；疫苗；研究进展；综述 中图分类号R186/563.19文献标识码A
文章编号1004-0188(2021)05-0445-03doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2021.05.022
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)自2019年12月暴发以来，全球感染人数急剧上升，截至2021年4月，已造成全世界上300万人的死亡［1］。考虑到新冠肺炎传播速度快、病死率高，迫切需要一种有效的疫苗来控制这一大流行。虽然目前已有新冠病毒疫苗上市，但是新冠疫情在全球范围并未得到完全的控制，疫苗的有效性是当前全世界最关注的问题。笔者就新冠病毒疫苗的最新研究进展进行综述。
1蛋白质亚单位疫苗
目前新冠病毒蛋白亚单位疫苗共有18项，占进入临床试验疫苗的30%.，是在研数量最多的疫苗类型玖在
泥土的微笑这些疫苗中，一种NVX-CoV2373疫苗已经进入南非的域b 阶段试验和英国的芋阶段试验,NVX-CoV2373含有一种灌流稳定的全长尖峰蛋白，辅以专有的皂素佐剂冋。在一项临床前试验中，该疫苗在感染病毒的猕猴体内诱导中和抗体并防止病毒在呼吸道复制。在I期试验的所有参与者中诱导了结合和中和抗体，还观察到了佐剂的剂量节约效应。他们发现，与安慰剂组和无佐剂组相比，辅以佐剂的试验组诱导的中和抗体效价显著升高网。
另一种进入芋期试验的疫苗是安徽智飞龙康的重组新型冠状病毒疫苗，该疫苗没有使用全长S蛋白，而只含有SARS-CoV-2S蛋白的RBD冋。到目前为止，还没有提供进一步的数据。值得注意的是，最近的一项研究描述了增强蛋白亚单位冠状病毒疫苗免疫原性的通用策略，研究中发现了一种二硫键连接的SARS-RBD二聚体形式，这种形式的MERS-RBD比其传统的单体对应物具有明显更强的免疫原性和保护性问。该研究对SARS-CoV-2病毒应用了同样的策略，并展示了10~100倍的增强中和抗体滴度［7］。因此，这种免疫原设计框架可能在将来普遍适用于所有蛋白亚单位冠状病毒疫苗。
2DNA疫苗
作为核酸类疫苗,DNA疫苗在新冠病毒疫苗的研发中也占据一席之地。目前有8种针对SARS-CoV-2的DNA 疫苗正在进行临床试验。Inovio公司已经公布了针对S蛋
基金项目：火神山医院科研基金面上项目(HSS-217)；解放军940医院院内基金项目(20yjky020)
作者单位：730020兰州，甘肃中医药大学临床医学院2020级硕士研究生(王蓉，周玉霞，姚晓文，王彩红)；解放军940医院消化内科(张久聪)；武汉火神山医院感染6科(张久聪)
通信作者：张久聪，E-mail:********************白为靶点的DNA疫苗，命名为INO-4800，借鉴了在MERS 疫苗(INO-4700)的I/Ha阶段试验中的经验，正使用相同的平台来开发SARS-CoV-2疫苗INO-4800［8］。该研究已经证明，疫苗在包括小鼠、豚鼠和恒河猴在内的动物模型中诱导中和抗体和Th1扭曲的免疫反应网。目前,INO-4800的临床试验进展到了H/芋期，同时该疫苗也在中国人中开展了I期和H期临床研究。在INO-4800疫苗I期试验的中期分析表明，在两次注射后,94%.的参与者诱导了体液和T细胞免疫反应，而只引起了1级或1级以下的不良反应何。其他DNA疫苗的临床试验正在进行中，尚未有数据公布。
由于DNA疫苗的自身特性，其作用过程需要进入细胞核，因此存在整合入宿主基因组序列的风险，导致安全隐患。并且,DNA可作为抗原，诱导产生自身抗体，将会加速免疫性疾病的进展。最后,DNA疫苗需要合适的载体系统介导其入胞，也可能弓I起载体系统引发的过敏叫目前, DNA疫苗仅获准用于兽药，尚没有DNA疫苗被FDA批准用于人体。
3RNA疫苗
自新冠肺炎暴发以来，已经有7种新的RNA疫苗进入临床试验，而处在临床前研究阶段的更是多达22
项。RNA疫苗由编码病毒抗原的mRNA组成，人类细胞可以翻译这些RNA来产生抗原蛋白并刺激免疫系统。该疫苗通常与其他制剂(如鱼精蛋白)形成复合体，以提高其效力比并且对新病原体高度适应、重现抗原蛋白天然构象和修饰等优点。并且不与宿主细胞DNA相互作用，避免了基因组整合的风险。然而,RNA疫苗也有一些缺点，外源RNA可以激活干扰素介导的抗病毒免疫反应，导致翻译停滞和mRNA降解，从而抑制RNA疫苗的效力问。
美国莫德纳公司和美国过敏与传染病研究所共同研发的mRNA-1273疫苗是首款新冠病毒mRNA疫苗。该疫 苗的I期临床试验显示患者在接种两剂疫苗后全部检测到中和抗体，并且抗体效价高于恢复期血清，并观察到Th1偏向免疫应答"耳。第三阶段试验的结果表明,mRNA-1273疫苗在预防症状性新冠肺炎方面安全有效。BioNTech和辉 瑞联合开发的BNT162b1及BNT162b2疫苗，经过I/H 期试验表明BNT162b1可诱导出效价高于恢复期人血清的RBD结合抗体和中和抗体［14］。比较BNT162b1和BNT162b2的疫苗接种反应，两种疫苗在年轻人和老年人
中诱导相似的中和效价问。因此用BNT162b2代替BNT162b1进行了第三阶段临床试验，在满足所有主要疗效终点后宣布了芋期临床试验的疗效分析，表明BNT162b2是一种耐受性良好且有效的新冠肺炎疫苗[16]。
4全灭活疫苗
目前，在WHO上登记的233项新冠病毒疫苗研究中，全灭活疫苗共计22项，其中1项已上市,7项进入临床研究,14项处于临床前研究。灭活病毒疫苗通常需要佐剂和重复给药才能有效。CoronaVac是由中国Sinovac生物技术有限公司开发的一种SARS-CoV-2明矶佐剂灭活疫苗，是最先进的灭活疫苗比在临床前期研究中,CoronaVac 在小鼠、大鼠和非人类灵长类动物中诱导了针对10种典型SARS-CoV-2毒株的广泛中和抗体[17]。用3种剂量的CoronaVac免疫猕猴，可为其提供针对SARS-CoV-2攻击的保护性免疫，而不会引起任何抗体依赖的增强效应叫CoronaVac已经完成了两个I/域阶段试验，目前正开始第三阶段临床试验現
中国国药集团开发了一种新冠肺炎灭活病毒疫苗BBIBP-COVo在临床前期模型中，表明该疫苗的两剂免疫可以保护恒河猴免受SARS-CoV-2的攻击。随后BBIBP-COV的I/域期临床试验，证明BBIBP-COV在不同年龄组的所有测试剂量下均安全且耐受性良好问。目前，该疫苗正在进行第三阶段临床试验。
5病毒减毒疫苗
理论上，病毒减毒疫苗作为经典疫苗，其研发基础是成熟的，易于复制的；但针对新冠病毒，其研发前景却不容乐观。截至2020年12月31日,WHO最新发布的全球基于减毒原理研发的新冠病毒疫苗，仅来自印度Codagenix/ Serum公司，该疫苗目前仅进入临床I期试验，研究纳入18~30岁的健康志愿者，随机分为低、中、高3个剂量组，每组分别给予2剂(0,28d)减毒疫苗或安慰剂㈣。分别记录注射后14d
内的不良反应及用药情况，提取血液及鼻咽分泌物分析免疫反应情况，全面评估该减毒疫苗的安全性和有效性。该研究目前尚未公布临床试验结果。
同时我国香港大学研究者也通过基因工程的手段构建减毒毒株，用于开发减毒疫苗，以达到预防新冠病毒感染的效果。但是由于减毒疫苗的制备过程较复杂，生产存在较高病毒暴露风险，以及疫苗存储及运输要求较高，产品的安全性评价较为困难，因此减毒疫苗在新冠肺炎的研制中被限制。
6病毒载体疫苗
病毒载体是新冠肺炎疫苗开发的第二大常用平台，目前有4个候选病毒载体疫苗处于临床试验阶段,38个候选疫苗处于临床前开发阶段。由中国灿华生物公司开发的Ad5-NCoV，旨在肌肉注射后诱导针对SARS-CoV-2S蛋白的中和抗体。在没有发表临床前数据的情况下，它进入了
I/域期临床试验[21]。虽然疫苗能诱导抗体和T细胞反应，但其效力因预先存在的对Ad5的免疫而降低。另一种基于人型腺病毒的新冠肺炎疫苗，称为AD26-S，由强生公司开发，由于AD26与生俱来的免疫原性低于Ad5，有效免疫需要反复接种同种或异种疫苗冋。
英国牛津大学和阿斯利康联合开发的AZD-1222，表明人类对乍得的血清阳性率很低，因此它具有很强的免疫原性和对异种加强新冠肺炎疫苗的效用。最近报道的一项I/域期研究表明，该是安全的曲。此外，还有12款病毒载体候选疫苗未完成域期临床试验。
7结语及展望
基于新冠肺炎如此快速的传播，急需一种覆盖全球免疫的有效疫苗，才能让人们的生活恢复正常。然而，即使当一种有效的COVID-19疫苗问世时，疫苗诱导免疫的持续时间在很大程度上仍然是未知的。因为疫苗开发的目标是证明疫苗在保护人类免疫SARS-CoV-2感染和新冠肺炎感染方面的有效性，以便有选择地升级有效疫苗的生产啣。针对SARS-CoV-2的候选疫苗可能对感染、疾病或传播起作用，而能够减少这些因素中的任何一种的疫苗都可能有助于疾病控制。以前的SARS研究表明,SARS特异性IgG和中和抗体在SARS-CoV感染康复的患者中只保持了大约两年㈣。因此，永久免疫不太可能发生在COVID-19疫苗的情况下，未来可能需要定期接种疫苗政策。此外，对SARS-CoV-2感染能提供保护作用的最低中和抗体效价是多少还不清楚，因此，进一步研究中和抗体与保护作用的相关性，对于指导新冠肺炎疫苗的研制具有重要意义。【参考文献】
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(收稿日期：2021-04-20)
董鸿斐，王冰，黄茜，原小惠，孙红玉，汤礼军
［关键词］干细胞移植；细胞外基质水凝胶
中图分类号R392.4文献标识码A
文章编号1004-0188(2021)05-0447-04doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2021.05.023
自1980年发现成体干细胞的可塑性后，大量研究表明 干细胞在促进组织、器官愈合与再生中发挥重要作用冋。为此，人们追求研究各类干细胞，主要包括间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)、神经干细胞(neural stem cells,NSCs)和多能干细胞(pluripolenl stem cellsTSCs)1^。目前，基于干细胞的疗法已在骨骼重塑、心肌损伤、帕金森病、糖尿病和眼底病变等多个疾病中研究报道，并普遍被认为是安全、有效的问。尽管干细胞在组织修复、功能重建和器官再造等方面极具潜力，但干细胞还存在若干不
基金项目：国家临床重点专科军队建设项目(41732113)；腹部创伤分级救治及器官功能修复系列研究(2019LH04)
作者单位：646000四川泸州，西南医科大学临床医学院(董鸿斐，汤礼军)；西部战区总医院普通夕卜科(董鸿斐，史明，王冰，汤礼军)，烧伤整形科(黄茜)，基础医学实验室(孙红玉)
通信作者：汤礼军E-mail:******************足。通过将细胞外基质(extracellular matrix,ECM)制备成细胞外基质水凝胶(extracellular matrix hydrogel,ECMH)，为克服干细胞移植中的不足带来了希望。在此，笔者主要探讨ECMH在干细胞移植中的优势和不足。
1ECMH应用于干细胞移植的原因
近年来，随着对干细胞移植的研究不断加深, 也暴露出干细胞移植中存在的若干问题。首先，在大多数临床试验中，干细胞多在无任何载体的情况下通过注射器或者导管被注射到组织中，导致干细胞在注射过程中泄露及损伤的发生率较高；其次，不论干细胞移植方案如何变化，通常移植后只有少于5%•的干细胞在注射部位持续存在并发挥作用；最后，干细胞在机体内处于不同的细胞微环境中，适宜的干细胞微环境有助于保持干细胞的数量并具有调控干细胞的分化成熟的作用冋，但是干细胞模仿灰太狼
>血透机
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