雷诺嗪（Ranolazine，Ranexa）
[异名] Ranexa TM
[化学名]
索爱k790c
(±)N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺(士)N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)-propyl]-1-piperazine acetamide
CAS：95635—55—5
CHNO（427.54）
[开发单位]美国Syntex(Roche)公司
[首次上市时间和国家]2006年初,美国。
[性状]白或类白结晶性粉末，无臭，味微苦。在水中几乎不溶；在丙酮、95安徽农学通报％乙醇中略溶；在甲醇中溶解；在二氯甲烷中易溶。略有引湿性。mp：110．9—111．7℃，熔距不超过2℃。
[药理作用]本品为部分脂肪酸氧化(pfox)抑制剂。可以抑制脂肪酸的β-氧化，进一步激活丙酮酸脱氢酶(PDH)，增加葡萄糖氧化，使心肌代谢方式发生改变而提高心肌氧的利用率。这个代谢转化可以增加单位摩尔氧的消耗所产生的ATP量，降低乳酸含量，减轻酸中毒程 度，在心肌供氧减少的情况下保持心肌组织的正常功能，且在不改变血液动力学参数的条件下，发挥其抗心绞痛的作用，同时还可防止乳酸酸中毒。
[适应症] 心绞痛、心肌缺血
[推荐合成路线]
以2,6-二甲基苯胺为原料与氯乙酰氯缩合得酰胺，与哌嗪缩合，再与1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷加成得雷诺嗪，如图所示。
一、 N-(2，6-二甲基苯基)-2-氯-乙酰胺Ⅳ的合成
在1 000 ml圆底烧瓶中，投入2，6-二甲基苯胺(18.2 g，0.15 mol)，甲苯(300 ml)，碳酸钠(15.9 g，0.15 mol)，水(300 ml)；剧烈搅拌下，缓慢滴加氯乙酰氯(20.3 g，0.18 mol)，控温20～35℃反应1～2 h，TLC检测反应进程。反应完全后，冰浴冷却结晶，抽滤，用甲苯洗涤，用异丙醇(或乙醇)重结晶，得化合物Ⅳ，白针状晶体（28.2 g，收率95.2％；mp：148.0～149.5℃)。 二、 N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺Ⅴ的合成
在1 000 ml圆底烧瓶中加入哌嗪(52.5 g，0.33 mol)，哌嗪(25.8 g，0.30 mol)，无水乙醇(500 ml)，回流温度下反应约1 h，将化合物Ⅳ(49.3 g，0.25 mol)分批加入，反应3~4 h，TLC检测反应进程．反应完全后，冷却，滤出白固体(哌嗪，回收利用)。母液浓缩后加少量水溶解，冰浴下用氢氧化钠水溶液调节溶液pH值，使pH>10。用二氯甲烷(200 ml×4次)萃取，萃取液用少量水洗。有机层用无水硫酸镁干燥过滤，过滤除去干燥剂，浓缩，用乙醚重结晶，得化合物Ⅴ，白(略黄)粉末状固体(53.6 g，收率87％；mp：99.5～101.5℃)。
三、3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-环氧丙烷Ⅱ的合成
在500 ml三口圆底烧瓶中，加入邻甲氧基苯酚(49.6 g，0.40 mol)，环氧氯丙烷(185.0 g，2.0mol)，碳酸钾(110.6 g，0.8 mol)，聚乙二醇400(催化量，约20滴)，机械搅拌，控温70℃，反应1~2h，TLC检测反应进程。反应完全后，冷却、过滤，用环氧氯丙烷洗涤滤饼．减压蒸出环氧氯丙烷(可回收利用)，得到的残余物减压蒸馏，收集136.0~138.0℃／30 mmHg的馏分，即化合物Ⅱ笛卡尔坐标(65.5 g，收率91％)。
四、雷诺嗪的合成
在500 ml三口圆底烧瓶中，加入化合物Ⅴ(49.4 g，0.20 mol)，无水乙醇(300 ml)，回流温度下缓慢滴加化合物Ⅱ(36.0 g，0.20mol)继续在回流条件下反应3~4 h，TLC检测反应进程，反应完全后，冷却，抽滤干燥得白固体（93.2 g，收率93％，mp：164．5~166．5℃）。
波谱数据：
IR(cm)：3525(O-H)，3374(N-H)，3167(ArH)，2999(Ar-CH3)，2835(亚甲基)，1691(羰基)，1593～1455(苯环骨架), 1225和l223(醚键)，773(苯环三邻取代)，748(苯环邻二取代)；
H NMR：胡延照11~12(m,1H,-OH)，10.18(s,1H,N-H)，7.11(m，中国之网3H，苯环)，7.01~6.88(m，4H，苯环)，4.44(m,1H,CHOH)，4.25(m,3H,OCH3)，4.01~3.99(m,4H,COCH2,-OCH2)，3.77~3.44(m,8H,哌嗪环)，3.31(m，2H，CH2CHOH)，2.18(m，6H，2个CH3)；
EI-MS： m/z (%)=428(M++1)。
[其他合成路线]
路线1：
以2-甲氧基苯酚为原料与环氧氯丙烷经O-烷基化反应得1-(2-甲氧基苯氧基)-2，3-环氧丙烷，与哌嗪加成后再与N-(2，6-二甲基苯基)-2-氯乙酰胺缩合得雷诺嗪，如图所示。
路线2：
以2-甲氧基苯酚为原料与环氧氯丙烷反应经酰胺化、缩合、水解制得[N，N-二(2-氯乙基)氨基]-2，6-二甲基乙酰苯胺，再与3-(2-甲氧基苯氧基)-1-氨基-2-丙醇环合制得雷诺嗪，如图所示。
[参考文献]
1、刘爱芹，山东大学硕士学位论文，2008
2、秦明利、陈新华、陈思顺，etal,信阳师范学院学报（自然科学版），2007，20（2）
3、杨学林，中国药物化学杂志，2007，17（人类与环境3）
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