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原料与中间体
-甲基-3-(二氟甲基）-1H-卩比卩坐-4-羧酸的绿合放
尚宇，黄艳，张淳，郭亚飞，李飞
(陕西省环境监测中心站，陕西西安710054 )
m i
1前言
吡唑酰胺类杀菌剂，作为SDHI类杀菌剂，不 仅作用机理独特，而且高效低毒，可用于防治多 种作物上的多种病害。1-甲基-3-(二氟甲基）-1H-吡唑-4-羧酸是合成SDHI类杀菌剂的关键中 间体，主要用于合成SDHI类杀菌剂吡唑萘菌胺(Isopyrazam)、氟哩菌酰胺（Fluxapyroxad)、联苯卩比菌胺（Bixafen)、氟哩环菌胺（Sedaxane)、 粘虫（Mythimma separata)系室内以玉米苗 词养多年的敏感品系，蚕豆财（Aphis fabae)系室内以蚕豆苗常年饲养的敏感品系。 3.2药剂配置
称取适量的供试药剂，用N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)溶解后，加入0•2%的Tween 80乳化剂，以玻璃棒搅拌均匀，再加入定量的清水配成所需浓度 的母液，用含〇.2%Tween80乳化剂的水稀释成试验浓 度进行试验，设含溶剂乳化剂的清水为空白对照。3. 3试验方法
蚜虫（喷雾法）：将带有30头以上3日龄蚜 虫的蚕豆苗剪下，置于装有清水的烧杯中，用封口 膜固定，用电动猴头喷雾器进行均匀喷雾，喷药液 量2mL，每浓度重复3次。处理完毕，置于观察室 培养，定期观察，48h后检查记录试虫存活与死亡 情况。活性相对于空白对照以百分比计。 粘虫（Potter喷雾法）：取鲜嫩的玉米叶剪 成大小基本一致的片段，放入事先垫有滤纸的培养 皿中，然后在皿中接入粘虫三龄幼虫10〜20头，放入Potter喷雾塔下进行定量喷雾，喷药液量 lmL，每浓度重复3次。处理完毕，盖上皿盖，置 于观察室内培养，定期观察，于72h后检查记录试 虫存活与死亡情况。活性相对于空白对照以百分比 计。
储位管理4杀虫结果与讨论
在 500 mg • L_1 普筛条件和 200、50、12. 5 mg • I/1初筛条件下，溴虫氟苯双酰胺对蚜虫和粘
^,^2021.2虫的致死率均为100%。
为进一步评价溴虫氟苯双酰胺对蚜虫和粘虫的 杀虫活性，选择兼具蚜虫和粘虫高活性的溴氰虫酰 胺为对照，进行了深入复筛，筛选结果表明溴虫氟 苯双酰胺对蚜虫和粘虫亦兼具高活性（表1)，其 对蚕豆蚜虫的LC5。为0. 15m g*L'对粘虫的LC50为0.64mg • L'优于溴氰虫酰胺对蚕豆蚜虫的LC50为 0.25 mg . L—\ 对粘虫的 LC5。为 1.22mg • L 1。
表1溴虫氟苯双酰胺对蚜虫和粘虫的复筛结果化合物
L C V(m g.L-丨）
财虫(儿/«/)〇^)粘虫（A/.
溴虫氟笨双酰胺0.150.64溴氰虫酰胺0.25 1.22
由表1可知，溴虫氟苯双酰胺对蚜虫和粘虫的 室内杀虫活性均优于溴氰虫酰胺，但溴虫氟苯双酰 胺能否用于各种蚜虫，特别是抗性蚜虫的有效防治 还有待田间药效试验的进一步确证。
5结论
以2-氟-3-硝基苯甲酸为原料，经5步反应 合成了溴虫氟苯双酰胺，并以溴氰虫酰胺为对照，研宄了其对半翅目害虫一蚜虫和鳞翅目害虫一粘虫 的生物活性。室内筛选结果表明溴虫氟苯双酰胺兼 具刺吸 口器害虫一蚜虫和咀嚼口器害虫一粘虫高活 性，且其对蚜虫和粘虫的活性均优于溴氰虫酰胺。加上其作用机制有别于其他双酰胺类化合物，有望 成为杀虫剂抗性管理（
IRM)中有价值的新工具之一。
原料与中问体
—k
苯并烯氟菌挫(Benzobindiflupyr)。其结构式如下。
〇
F
常见合成方法主要包括六种。1)以二氯乙酰 氯、乙烯基醚类化合物、等为原料5步反应 合成。
但反应条件比较苛刻，操作不便，且异构体 不易分离。2)以二氟乙酸乙酯、丙炔酸乙酯、为原料合成。但二氟乙酰肼与丙炔酸乙酯的反 应需高温反应，丙炔酸乙酯对体系含水率要求高。3) 二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、等为原 料反应合成。但原料二氟乙酰乙酸乙酯价格昂贵。
4)以1,1,2, 2-四氟乙基二甲胺、3-甲氧基丙烯酸酯、反应等为原料反应合成。但原料难 得，使用的氟化试剂较为危险。5)以1，1-二氟 丙酮、、三氯氧磷为原料3步反应合成。但 原料1,1-二氟丙酮的价格较贵，且生成的异构体 不易分离。6)以丙炔醇、次氯酸钠、酰氯、二甲胺、二氟乙酸、水合肼等为原料反应合成，但是原料剧 毒，路线较长。
笔者以二氟乙酸乙酯作为起始原料，首先合成 了 4, 4-二氟乙酰乙酸乙酯，然后与原甲酸三乙酯、（硫酸盐与碱制备）反应合成标题化 合物。
2实验部分
2. 1合成路线
1-甲基-3-(二氟甲基）-1H-吡唑-4-羧酸 的合成路线如下。
2.2仪器与试剂
仪器：X-6显微熔点测定仪（北京泰克仪器有 限公司）、NEXUS870型傅立叶变换红外光谱仪（美 国热电尼高力公司）、AV500型超导核磁共振仪（瑞 士 Bruker 公司）、GCMS-QP2010PLUS 气相-质谱联用分析仪（日本岛津公司）、Varian Prostar 高效液相谱仪（日本岛津公司）。
试剂：二氟乙酸乙酯、金属钠、无水乙醇、原 甲酸三乙酯、乙酸酐、硫酸盐、氢氧化钠、浓硫酸、浓盐酸（以上试剂均为AR)。
社会化用工
2. 3实验步骤
2.3. 14, 4-二氟乙酰乙酸乙酯（4)的合成
向250m L三口烧瓶中加入50m L无水乙醇，缓慢加入2.4g(0. 105mol)金属钠，加毕升温至75°C，降至室温。氮气氛下，向装有制备好的 乙醇钠的乙醇溶液中加入100m L乙酸乙酯、12.5g (0. lOmol)二氟乙酸乙酯，升温至40°C保温反 应4h，冷却至室温，加入20. 0g(0. 10mol)98% 浓硫酸，过滤，滤液浓缩除去低沸点物，减压蒸 馏，收集64°C馏分10. 5g，为4, 4-二氟乙酰乙酸乙酯。b.p. 162。0，收率 60. 4%，含量95. 5%。
NMR (500 Hz,CDC13)，5: 1.28 〜1.33 (t，
3H，/=6.0Hz，CH3)，3.64 (s，2H，CH2)，4.25 (q, _/=8.0H z，2H，0CH2) ,5.78 〜6. 13 (t,
/=5.20Hz,1H,F2C H)。MS (m / z) :166 (M+)。2.3.2 2-乙氧基亚甲基-4, 4-二氟乙酰乙酸乙酯 (2)的合成
向 lOOmL 单口瓶中加入 8.7g (0.05mol) 4, 4- 二氟乙酰乙酸乙酯（4) ,41.5g (0.40mol)乙酸 酐，14.9g (0. lmol)原甲酸三乙酯，搅拌并升温
至120°C，保温反应4h。浓缩除去低沸点物，减压 蒸馏剩余物，收集160°C馏分10.0g，为2-乙氧基 亚甲基_4, 4-二氟乙酿乙酸乙酯（3)。b.p.248. 4°C，收率85.8%，含量95.2%。1_职（500取，0)0：13)，(5 :1_32 〜1.39 (q，/=5. 5Hz，3H，-COCH2CH3)，1.42 〜 1.49 (q,7=3. 0H z，3H，-COOCH2CH3)，4.32 〜4.39(m，4H，-〇CH2CH3) ,6. 26~6.61 (q，/=14.5Hz,1H,=C H),7.91 (t, /=52.0Hz,1H,
许成彪-CHF2)。MS (m / z):222 (M+)。
2.3.3 3-二氟甲基-卜甲基吡唑-4-甲酸乙酯（2)
2021.2 m
m
的合成
向250mL四口烧瓶中加入4.7g(0•02mol)2- 乙氧基亚甲基-4, 4-二氟乙酰乙酸乙酯（2), 40mL甲苯，4.3g(0. 03mol)硫酸盐，2.4g (0.06mol)氢氧化钠，升温至80°C并保温反应4h。分液，有机相浓缩，重结晶，得3.8g白固体，即3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸 乙酯（2)。m.p.60〜61 °C，收率91.
5%，含量98.2%。丄H N M R (500 Hz,C D C13)，S: 1.35 (t, y=7.0Hz，3H，-C00C H2C H3) ,3.96 (s,3H，N-C H3)，4.32 (q，/=7.0Hz,2H,-C00CH2C H3)，7.09 (t,/=54. 0Hz,1H,-CHF2), 7.89 (s,1H, pyrazole-H)。M S(m / z):204 (M+)。
2.3.4 1-甲基-3-(二氟甲基)_1H_吡唑-4-羧酸(丄) 的合成
向100m L反应瓶中加入4.3g (0. 02mol) 3- 二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯（2)，1.2g (0. 03mol)氢氧化钠，30m L水，升温至60°C搅 拌6h，待完全溶解。室温加入5m L浓盐酸，搅拌 并过滤得3.3g白固体，即1-甲基-3-(二氟甲 基）-lH-吡唑-4-羧酸（1)。m.p.201 〜203°C，收率92.9%，含量99.1%。4酬^(500池，00：13)，5：3.91 (s,3H,N-CH3),7.19 (t, /=54.0Hz, "H, -CHF2) , 8.31 (s, 1H,pyrazole-H) , 12. 73 (s, U-C00H)。MS (m / z): 176 (M+)。
3结果与讨论
3. 1结构表征
3. 1. 1高效液相谱
液相谱检测条件如下：采用填充有Agilent HC-C18的谱柱与D A D紫外检测器，以甲醇和水为 流动相（V:V=60:40)，检测波长为240nm，流速 为1m L*min_1，面积归一化法。测得含量99. 0%。
1 〇〇〇〇〇〇
750 000
500 000
250 000
0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 13.0
时间/m in
脉动时空图1I-甲基-3-(二氟甲基）-1H-。比嗤-4-欺酸
的H P L C图3. 1.2核磁共振氧谱
在核磁共振吸收中，苯环上的H共有五种类 型，其中S3.91处有3个H为单峰，57. 19处有 1个H裂分为三重峰，S 8.31处有1个氢为单峰，S 12.73处有1个氢为单峰。
3. 1.3质谱
由化合物的质谱图可知，“m / zl76”处为分 子离子峰（M+)，其值与目标化合物分子量相同。根据1H NMR及M S的结果可知，所合成的化合物为 目标化合物1-甲基-3-(二氟甲基）-1H-吡唑-4- 羧酸。
3.2 4，4-二氟乙酰乙酸乙酯（4)的合成
3.2. 1料比对反应的影响
反应条件同2.3.1，改变料比，考察了金属钠 用量对反应的影响。结果见表1。
表1金属纳用量对缩合反应的影响
序号n(二氟乙酸乙酯）:/i(金属钠）收率/%
1 1.00：1.0050.1
2 1.00:1.0553.0
3 1.00:1.1055.6
4 1.00:1.1558.2
5 1.00:1.2060.4
6 1.00:1.2560.5
由表1可知，随着金属钠用量的增加，产物的 收率逐渐提高。当料比为n (二氟乙酸乙酯）(金 属钠）=1.00:1.20时达60. 4%；当料比继续增加为 n (二氟乙酸乙酯）：n (金属钠）=1.00:1.25时，收率并无明显提高，因此，选择料比n (二氟乙酸 乙酯）：n (金属钠）=1.00:1.20。
3.2.2温度对反应的影响
反应条件同2.3.1，改变反应温度，考察温度 对反应的影响。结果见表2。
表2反应温度对缩合反应的影响序号反应温度/C收率/%
11048.6
22050.1
33055.8
44060.4
55060.4
由表2可知，随着反应温度的升高，产物的收 率逐渐提高。当反应温度为40°C时，收率60. 4%; 当反应温度继续增加至50°C时，产物的收率并无 明显提高。因此，选择滴加温度为40°C。
A
原^4•与中间2021.2
原料与中间体
-k
© o o o微分算子
-0+A A—人
0 Q 0〜0H+人又—人A,h
\^〇H
O ~^O ^^OH
图12-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酯的合成机理
3.3 2-乙氧基亚曱基-4, 4-二氟乙酰乙酸乙酯（3)
的合成机理探讨
质子进攻原甲酸三乙酯后形成氧鎿，然后另一
个碳氧键发生断裂，形成碳正离子和烷氧负离子。
碳正离子进攻形成烯醇式的4, 4-二氟乙酰乙酸乙
醋，然后脱去乙醇得到2-乙氧基亚甲基-4，4-
二氟乙酰乙酸乙酯。烷氧负离子（或乙醇）与乙酸
酐反应得到乙酸乙酯，可能的机理如图1。
3.4 3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯（2)
的合成
3.4. 1料比对反应的影响
反应条件同2.3.3，改变硫酸盐用量，
考察不同硫酸盐用量对反应的影响。结果见
表3。
表3曱基肼硫酸盐用量对环化反应的影响
序号
n(2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰
乙酸乙酯）:n(硫酸盐）收率/%
1 1.0:1.161.2
2 1.0：1.270.8
3 1.0:1.376.5
4 1.0:1.488.7
5 1.0：1.591.5
6 1.0：1.691.6
男子喝水银被救治由表3可知，随着甲基胼硫酸盐用量的增加，反应收率逐渐提高。当n (2-乙氧基亚甲基-4, 4- 二氟乙酰乙酸乙酯）：n (硫酸盐）=1.0:1.5 时收率达到91.5%；当n(2-乙氧基亚甲基-4, 4- 二氟乙酰乙酸乙酯）：n (硫酸盐）=1.0:1. 6 时，反应收率并无明显提高。因此，硫酸盐 的适宜用量为n (2-乙氧基亚甲基-4, 4-二氟乙 酰乙酸乙酯）：n (硫酸盐）=1.0:1.5。3.4.2反应时间对反应的影响
反应条件同2.3.3，改变反应时间，考察了反 应时间对反应的影响。结果见表4。
表4反应时间对环化反应的影响序号反应时间/h收率/% 1163.8
2276.8
3382.3
4491.5
5591.6
由表4可知，随着反应时间的延长的增加，产物的收率逐渐提高。当反应时间为4h时，收 率达到91. 5%；当反应时间继续增加至5h时，产 物的收率并无明显提高。因此，选择反应时间为 4h。
4结论
以较便宜的二氟乙酸乙酯为原料合成了 1-甲基-3-(二氟甲基）-lH-吡唑-4-羧酸，并通过1H NMR、M S进行了结构表征。反应条件温和，绿环保, 成本较低，同时环化反应采用硫酸盐，避免 了剧毒物的使用。通过工艺优化，产物总收 率彡44%，纯度彡99%。
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