94南昌大学学报(医学版)2021年第 61卷第2期Journal of Nanchang University(Medical Sciences)2021,Vol.61No.2
叶赛，刘亮，杨人强
(南昌大学第二附属医院心血管内科，南昌330006)
摘要：细胞焦亡是一种新的促炎程序性细胞死亡方式，其形态学特征、发生及作用机制与其他细胞死亡方式显著不同。NOD(nucleotide binding oligomerization domain)样受体家族3(NOD-lke receptors,NLRP3)炎性小体激活半胱氨酸天冬氨酸酶-1(caspase-1)引发炎症级联反应在焦亡过程中起着重要的作用。文章重点讨论了NLRP3-caspase1轴介导的焦亡在动脉粥样硬化、缺血性心脏病、糖尿病心肌病、心力衰竭中的作用机制，有助于加深对相关疾病发生和发展的认识，或可为心血管疾病的防治提供新靶点和思路。 关键词：细胞焦亡；心血管疾病；NOD样受体家族3；半胱氨酸天冬氨酸酶1
中图分类号：R54；R34文献标志码：A文章编号：20954727(2021)02—0094—04
DOI：10.dm.2021.02.020
Relationship between NLRP3-Caspase1-Mediated
Pyroptosis and Cardiovascular Diseases
YE Sa,LIU Liang,YANG Ren-qiang
{Department of Ca rdiovasology,the Second Affiliated Hospital,
Nanchang University Nanchang330006,China)
ABSTRACT:Pyroptosis is a new way of pro-inflammatory programmed cell death,and its mor-phologicalcharacteristics，occurrenceandaction mechanism aresignfcantlydi f erentfrom other cell death modes.Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor3(NLRP3)inflamma-someactivatescaspase-1andtriggersaninflammatorycascade，whichplaysanimportantrolein pyroptosis.Thisreviewfocusesonthe mechanism of NLRP3-caspase-1axis-mediated pyroptosis inatherosclerosis，ischemicheartdisease，diabeticcardiomyopathyandheartfailure.Itishelpfulto deepenourunderstandingoftheoccurrenceanddevelopmentofrelateddiseases，orprovidesnew targetsandstrategiesforthepreventionandtreatmentofcardiovasculardiseases.
KEY WORDS：pyroptosis；cardiovasculardiseases；nucleotide-bindingoligomerization domain-likereceptor3；caspase-1
心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)是中国人健康的“第一杀手”，细胞焦亡(pyroptosis)参与机体多种疾病的发生发展，尤其在心血管疾病中发挥着重要作用。有研究［•表明细胞焦亡是一种促炎性程序化细胞死亡方式，具体表现为细胞膜孔隙形成、细胞渗透压变化、细胞不断肿胀最终裂解，同时伴随炎性内容物的释放进而激活炎症反应。NLRP3炎症小体是当前研究最为深入的一种炎症小体。NOD(nucleotide binding oligomerization domain)样受体家族3(NOD-like receptors,
NLRP3)炎性小体激活半胱氨酸天冬氨酸酶1 (caspase-1)引发炎症级联反应，此途径在焦亡过程中起着重要的作用。本文通过对NLRP3-caspae1轴介导的细胞焦亡在心血管疾病中的深入研究及进
收稿日期:2020-10-17
作者简介：叶赛(1994—)，男，硕士，住院医师，主要从事心血管疾病的基础研究。通信作者：杨人强，主任医师，E-mail：yangrenqiangcn@163 o
叶赛等:NLRP3-caspase1介导的细胞焦亡与心血管疾病的关系95
展作一综述，有助于加深对相关疾病发生和发展的认识，为临床心血管疾病的防治提供新的方向。
1NLRP3-caspase1介导的细胞焦亡概述
1.1细胞焦亡的发现
1992年，ZYCHLINSKY等⑵在研究福氏志贺菌(Shigella flexneri)诱导的巨噬细胞程序性死亡时首次观察到了焦亡现象。有研究⑶依据细胞形态的改变、DNA片段的存在、染质的浓缩以及依赖caspase的特性，将其归为凋亡(apoptosis)现象。随着研究的深入，发现细胞死亡方式与凋亡显著不同。COOKSON等1首次将这种依赖caspase-1而引起细胞膜破裂进而释放细胞内容物和炎症反应的现象命名为焦亡。
孑孓1.2NLRP3-caspase1介导的细胞焦亡的机制
近年来研究发现，细胞焦亡过程中炎症性cas p ase-1的活化主要由炎症小体(inflammasone)介导产生。目前，已发现NLRP3、NLRP1、AIM2和NLRC4((PAF)4种主要的炎症小体，NLRP3炎症小体在焦亡的激活中发挥至关重要的作用。机体在有害刺激或应激状态下，刺激炎症小体活化，活化的炎症小体发生结构上的重排，暴露出N端的热蛋白结构域(pyrindomain,PYD)，随后,PYD结合凋亡相关的斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC),ASC的另一端含有募集结构域(caspase activation and recrui--ment domain,CARD)，通过CARD-CARD结构域相互作用进而募集caspase-1，导致caspase-1活化，最终启动其下游一系列炎症应答，促进疾病发生发展［7］。
随着细胞焦亡研究的不断深入，参与焦亡过程的多种炎症性caspase亦被发现，如人源性caspase-4、caspase-5和鼠源性caspase-11等［］。细胞在发生焦亡过程中，一旦caspase-1被激活，可将促炎细胞因子前体pro-IL-邛和pro-IL-18裂解为成熟形式IL-邛和IL-18，并释放到细胞外，从而募集更多的炎症细胞，扩大炎症反应归。同时，活化的炎症性caspase-1能够切割细胞膜上的Gasermin D (GSDMD)蛋白。GSDMD蛋白经剪切产生N端结构域，可促使细胞膜表面形成孔道，最终导致细胞肿胀破裂［0］。越来越多证据表明细胞焦亡在心血管疾病进展中的作用至关重要［11］，提示未来可能通过抑制细胞焦亡通路中的分子达到缓解和改善心血管疾病的目的。2NLRP3-caspase-1介导的细胞焦亡与心血管疾病
2.1NLRP3-caspase-1介导的细胞焦亡与动脉粥样
硬化
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种动脉血管壁内膜的慢性炎症性疾病，炎症和细胞死亡在AS的不同阶段中起着重要作用。有研究发现NLRP3-caspase-1介导的细胞焦亡与AS发生发展过程之间存在联系［11］。YIN等［12］利用ApoE/ caspase-1双敲小鼠模型，证明了脂质通过依赖细胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)的途径，激活caspase-1和诱导内皮细胞的炎症反应，在高ROS 水平下，caspase-1的激活导致炎症细胞质膜发生破裂。ZHENG等［3］研究发现AS患者主动脉上NL-RP
3炎症小体的表达明显高于正常患者。SHI 等［4］进一步发现，在人颈动脉斑块中NLRP3相关的下游分子，如ASC、caspase-1、IL-邛及IL-18的表达水平亦明显升高，并且与斑块的脆性有着密切的联系，提示NLRP3炎症小体介导的炎症反应和细胞焦亡参与了AS病变的进展。
胆固醇晶体(cholesterol crystals)的沉积是AS 的一个显著的特征。AS血管细胞的炎症反应过程中，内皮和巨噬细胞从血液中摄取的胆固醇，可形成微小胆固醇结晶，通过诱导溶酶体损伤激活NLRP3炎症小体，加重血管内皮功能紊乱，其机制可能与细胞焦亡发生相关［15］。WU等［6］在分析AS的危险因素时发现，利用小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)沉默NLRP3炎症小体可抑制AS中主动脉内皮细胞的焦亡。值得注意的是，在人类AS病变斑块核心中发现了AIM2炎症小体。然而，在AS 病变过程中，AIM2炎症小体是否引起动脉血管内皮细胞发生焦亡及其可能的机制尚未完全明确。
2.2NLRP3-caspase-1介导的细胞焦亡与缺血性心
脏病
越来越多证据表明，焦亡过程中炎症反应与缺血性心脏病的病理生理过程密切相关。例如，研究者通过心肌缺血再灌注损伤模型发现激活NLRP3炎症小体相关的炎症应答对缺血心肌损伤的发生至关重要［17］。VAN HOUT等［8］在猪心肌梗死模型中发现抑制NLRP3表达后，可降低caspase-1以及IL-邛JL-18等炎症因子的表达，最终减少心肌梗死面积和改善心功能。此外，大量研究［1920］证实，
心肌细胞焦亡参与心肌梗死发生过程。KLONER
96南昌大学学报(医学版)2021年4月，第61卷第2期
等［21］研究发现，心肌梗死过程中诱导炎症反应，同时伴随细胞焦亡出现，从而加重心肌细胞损伤。
ZUURBIER等［幻进一步发现，心肌梗死后死
亡的心肌细胞释放危险相关模式分子(danger-associated molecular patterns,DAMPs)，刺激心肌细胞
和免疫细胞中Toll样受体(toll-ike receptors, TLRs)和NOD样受体(NOD-like receptors，
NLRs)等模式识别受体。活化的NLRP3炎症小体和caspase-1通过介导心肌细胞焦亡进一步加重损伤。总之，抑制NLRP3和caspase-1介导的细胞焦亡可明显减少缺血心肌细胞炎症反应，如炎症细胞浸润和细胞因子表达，以及随后的心脏损伤，如梗死发展、心肌纤维化以及心功能障碍等［3］。因此，抑制NLRP3介导的细胞焦亡可能成为缺血性心脏病的潜在而有效的策略。在目前已开发的几种NLRP3药物抑制剂中，研究者发现NLRP3抑制剂干预可明显降低心肌梗死面积和改善心功能［4］。此外，FANN等［5］在小鼠心肌缺血再灌注损伤模型中发现caspase-1抑制剂Ac-YVAD可明显降低小鼠心肌梗死面积，并同时减少IL-邛和IL-18的产生，预示NLRP3-caspase1信号通路的激活及其
介导的细胞焦亡在缺血心肌中的作用机制具有广阔的应用前景。
2.3NLRP3-caspase1介导的细胞焦亡与糖尿病心
肌病
糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,
DCM)进展过程伴随细胞焦亡发生［6］。LUO等［27］
在n型糖尿病小鼠模型中发现心肌细胞NLRP3炎栾茂田
症小体活性增加，同时caspase-1依赖的细胞焦亡显
著增加，而通过沉默NLRP3基因可显著抑制
caspase-1及IL-邛在心肌细胞中的表达，细胞焦亡
水平亦降低。有研究两发现，miRNA9减少高糖
刺激下的心肌细胞焦亡及炎症反应，具体机制为miRNA-9与蛋白ELAVL1(ELAV-ike protein1)相互作用，
继而抑制caspase-1在心肌细胞中的表达。YANG等［9］的研究显示，长链非编码RNAKcnqlot1能产生miR-214-3p，并通过相互竞争的内源性RNA调节caspase-1的表达；沉默K-nqlot1基因后显著抑制GSDMD的分裂和IL-邛的分泌，从而降低细胞焦亡，进而改善心脏功能和减少心肌纤维化。以上研究均提示细胞焦亡信号通路有可能成为糖尿病心肌病潜在的靶点。拉面人生
2.4NLRP3-caspase-1介导的细胞焦亡与心力衰竭
心肌细胞死亡是导致心室功能不全和心力衰竭发生的基础。心肌发生缺血性损伤坏死后，释放细胞碎片可激活NLRP3炎症小体，触发强烈的炎性反应，IL-邛含量进行性升高，进一步损害心脏功能而引发心肌损伤后心力衰竭［0］。焦亡过程产生的炎症反应原本是机体对抗病原入侵及修复损伤的保护机制。然而，长期接触炎性细胞因子会促进心肌细胞纤维化，加剧心室重构，加重心肌损伤，从而不断加重心力衰竭症状［1］。心力衰竭的一个重要特点是心肌细胞ca+稳态紊乱［2。ca+可通过焦亡促使细胞膜表面形成的孔道进入细胞内，从而影响胞内Ca2+稳态［3］。SUETOMI等［4］研究发现Ca2+/钙调素依赖蛋白激酶n8(CaMKn8)参与诱导早期NLRP3炎症反应过程，或能够作为防止心力衰竭进展的信号；肌浆网的Ca2+外溢，使游离的Ca2+浓度上升，相应的是caspase-1切割细胞膜形成的孔洞，将细胞内的Ca2+排出，导致心肌收缩功能受损。上述研究NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡参与心力衰竭疾病进展，并可能将其分子成分作为心力衰竭临床的潜在靶点。
3结论与展望
综上所述，NLRP3-caspase1轴介导的细胞焦亡与心血管疾病的发生发展密切相关。通过认识NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡的作用机制，了解焦亡在相关心血管疾病发生发展中的作用，特别是细胞焦亡在AS、缺血性心脏病、糖尿病心肌病和心力衰竭中的发病机制已逐渐被研究和证实，加深了人们对发病机制的认识。然而，对于焦亡在心血管疾病形成中的作用，人们的理解仍然有限。因此，针对心血管疾病中细胞焦亡作用的基础研究不仅有重要的理论意义，未来也可能用于心血管疾病。
参考文献：
［1］COOKSON B T,BRENNAN M A.Pro-inflammatory programmed ce l death［J］.Trends Microbiol，2001，9(3)：113-114.
［］ZYCHLINSKY A,PREVOST M C,SANSONETTI P J.Shigella flexneriinduces apoptosisininfected macrophages［J］.Nature，1992，358(6382)：167-169.
［3］MONACK D M,RAUPACH B t HROMOCKYJ A E,t al.Salmo-ne l atyphimuriuminvasioninducesapoptosisininfectedmacropha-ges［J］.ProcNatlAcadSciUSA，1996，93(18)：9833-9838.
［］SCHRODER K/TSCHOPP J.The inflammasomes:J］.Cell,010, 140(6)：821-832.
［5］KESAVARDHANA S MALIREDDI R K S KANNEGANTI T
D.Caspasesince l death，inflammation，andpyroptosis［J］.Annu
RevImmunol，2020，38：567-595.
［6］FRANCHI L,EIGENBROD T,MUNOZ PLANILLO R/t alThe
叶赛等:NLRP3-caspase1介导的细胞焦亡与心血管疾病的关系97
inflammasome：a caspase-1-activation platform that regulates im-muneresponsesanddiseasepathogenesis[J].NatImmunol,2009,10
(3)：241-247.
[7]ZHANG X,XU A,LV J,et al.Development of small molecule in-
hibitorstargetingNLRP3inflammasomepathwayforinflammatory diseases[J].EurJMedChem,2020,185：111822.
[]MAN S M,KARKI R,KANNEGANTI T D.Molecular mecha-nismsandfunctionsofpyroptosis,inflammat
orycaspasesandin-flammasomesininfectiousdiseases[J].Immunol Rev,2017,277
(1)：61-75.
[]LIU X,LIEBERMAN J.How ICE lights the pyroptosis fireJJ]Cell DeathDi f er,2017,24(2)：197-199.
[0]SHI J J,ZHAO Y t WANG K,et al.Cleavage of GSDMD by
inflammatorycaspasesdeterminespyroptoticce l death[J].
Nature,2015,526(7575)：660-665.
[1]PARAMEL V G,FOLKERSEN L,STRAWBRIDGE RJ,et
al.NLRP3inflammasomeexpressionandactivationinhuman
atherosclerosis[J].JAm HeartAssoc,2016,5(5)：e003031. [2]YIN Y,LI X,SHA X J,et al.Early hyperlipidemia promotes
endothelialactivation viaacaspase-1-sirtuin1pathway[J].
ArteriosclerThromb VascBiol,2015,35(4)：804-816.
[3]ZHENG FIXING S S GONG Z Set al.NLRP3inflamma-
somesshowhighexpressioninaortaofpatientswithathero-
sclerosis[J].HeartLungCirc,2013,22(9)：746-750.
[4]SHI X,XIE W L,KONG W W,t al.Expression of the NL-
RP3inflammasomein carotid atherosclerosis.[J].J Stroke
CerebrovascDis,2015,24：2455-2466.
[5]DUEWELL P,KONO H,RAYNER K J,et al.NLRP3in-
flammasomesarerequiredforatherogenesisandactivatedby
cholesterolcrystals[J].Nature,2010,464(7293)：1357-1361. [6]WU X X,ZHANG H Y,QI W,t al.Nicotine promotes ather-
osclerosisviaROS-NLRP3-mediatedendothelialce l pyropto-
sis[J].Ce l DeathDis20189(2)：171.
[7]KAWAGUCHI M,TAKAHASHI M,HATAT,et al.Inflam-
党章masomeactivationofcardiacfibroblastsisessentialfor myo-
cardialischemia/reperfusioninjury[J].Circulation,2011,123
(6)：594-604.
[8]VAN HOUT GP,BOSCH L,ELLENBROEK G H,t al.The
selective NLRP3-inflammasomeinhibitor MCC950reduces
infarctsizeandpreservescardiacfunctioninapig modelof
myocardialinfarction[J].EurHeartJ,2017,38(11)：828-836.
[9]LEI Q,YI T,CHEN C.NF-K-gasdermin D(GSDMD)axis cou-
plesoxidativestressandNACHT,LRRandPYDdomains-contai-
ningprotein3(NLRP3)inflammasome-mediatedcardiomyocyte
pyroptosisfo l owing myocardialinfarction[J].Med Sci Monit,
2018,24：6044-6052.
[0]MARCHETTI C,CHOJNACKI J,TOLDO Set al.A novel
pharmacologicinhibitorofthe NLRP3inflammasomelimits
myocardialinjuryafterischemia-reperfusioninthemouse[J].
JCardiovascPharmacol,2014,63(4)：316-322.
[1]KLONER R A,BROWN D A,CSETE al.New and revisited
approachestopreservingthereperfused myocardium[J].NatRev
Cardiol,2017,14(11)：679-693.
[2]ZUURBIER C J,ABB A TE A,CABRERA FUENTES H A,t al.
Innateimmunityasatargetforacutecardioprotection[J].Cardio-
vascRes,2019,115(7)：1131-1142.
[3]SANDANGER0,RANHEIM T,VINGE L E,t al.The NL-
RP3inflammasomeisup-regulatedincardiacfibroblastsand
mediatesmyocardialischaemia-reperfusioninjury[J].Cardio-
vascRes,2013,99(1)：164-174.
[4]MASTROCOLA R,PENNA C,TULLIO F,et al.Pharmaco-
logicalinhibition of NLRP3inflammasomea t enuates myo-
cardialischemia/reperfusioninjurybyactivationofRISKand
mitochondrialpathways[J].Oxid Med Ce l Longev,2016,
2016：5271251.
[5]FANN D Y,LEE S Y t MANZANERO Set al.Intravenous
immunoglobulinsuppresses NLRP1and NLRP3inflamma-
some-mediatedneuronal deathinischemic stroke[J].Ce l
DeathDis,2013,4(9)：e790.
[6]LI X,DU N,ZHANG Q,et al.MicroRNA-30d regulates car-
diomyocytepyroptosisbydirectlytargetingfoxo3aindiabetic
cardiomyopathy[J].Ce l DeathDis,2014,5(10)：e1479.
[7]LUO B,LI B/WANG W,et al.NLRP3gene silencing ameliorates
张惠妹演唱会遭罚diabeticcardiomyopathyinatype2diabetesratmodel[J].PLoS
One,2014,9(8)：e104771.
[8]JEYABAL P,THANDAVARAYAN R A,JOLADARASHI
D,etal.MicroRNA-9inhibitshyperglycemia-inducedpyropto-
sis in human ventricular cardiomyocytes by targeting
ELAVL1[J].Biochem BiophysResCommun,2016,471(4)：
423-429.
[9]YANG F,QIN Y,LV J,et al.Silencing long non-coding RNA
Kcnq1ot1a l eviatespyroptosisandfibrosisindiabeticcardio-
myopathy[J].Ce l DeathDis,2018,9(10)：1000.
[0]ZHU H,SUN A.Programmed necrosis in heart disease：mo
lecular mechanismsandclnicalimplcations[J].J MolCe l
Cardiol,2018,116：125-134.
[1]TOLDO S,MAURO A G,CUTTER Z,t aUnflammasome,
pyroptosis,andcytokinesin myocardialischemia-reperfusion
injury[J].Am JPhysiol Heart CircPhysiol,2018,315(6)：
H1553-H1568.
[2]MARKS A R.Calcium cycling proteins and heart failure：
mechanismsandtherapeutics[J].JClinInvest,2013,123(1)：
46-52.
[3]RUHL SSHKARINA K,DEMARCO B,et al.ESCRT-de-
胀锚螺栓pendent membrane repair negatively regulates pyroptosis
downstream of GSDMD activation[J].Science,2018,362
(6417)：956-960.
[34]SUETOMI T,WILLEFORD A,BRAND C Set al.Inflamma-
tion and NLRP3inflammasome activation initiated in re
sponse to pressure overload by Ca2+/calmodulin-dependent
protein kinase H3signaling in cardiomyocytes are essential
foradverse cardiac remodeling[J].Circulation,2018,138
(22):2530-2544.
(责任编辑：钟荣梅)
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议