候淑婷2陆远3赵霞2
1.南京中医药大学附属医院，江苏南京210029；
2.江苏省儿童呼吸疾病(中医药)重点实验室，
江苏南京210023；3苏州大学附属儿童医院中医科，江苏苏州215000
［摘要］哮喘是儿童常见的慢性呼吸道疾病，严重影响患儿的身心健康和生活质量。哮喘患儿的气道与肠道存在不同程度黏膜上皮细胞的损伤，而免疫球蛋白A(IgA)是黏膜免疫分泌的主要抗体，可限制菌定植维持肠道菌平衡，保护上皮细胞层完整性，从而预防哮喘并改善其预后遥此外，中医有云“肺与大肠相表里”，而且“肺肠合治法”是临床哮喘的常用方法,IgA可能是沟通肺与大肠的桥梁。本文从黏膜免疫中IgA对儿童哮喘影响的角度进行文献归纳总结，以期为儿童哮喘的机制研究提供新思路，为临床提供新靶点，为“肺与大肠相表里”提供科学的理论支撑。
［关键词］免疫球蛋白A；哮喘；黏膜免疫；肠道菌
冲图分类号］R725.6［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2021)04(a)-0031-04
Research progress of IgA-mediated mucosal immunity and regulation of intestinal flora in the onset of childhood asthma
HOU Suiting11LU Yuan3ZHAO Xia12
l.AffiliaLed Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine,Jiangsu Province,Nanjing210029,China;2.Jiangsu Key Laboratory of Pediatric Respiratory Disease(Tradition Chinese Medicine),Jiangsu Province,Nanjing210023, China; 3.Department of Traditional Chinese Medicine,Children's Hospital of Soochow University,Jiangsu Province, Nanjing,215000China
[Abstract]Asthma is a common chronic respiratory disease in children,which seriously affects the physical and mental health and quality of life of children.The airways and intestines of children with asthma have varying degrees of damage to the mucosal epithelial cells,and immunoglobulin A(IgA)is the main antibody secreted by mucosal immunity, which can limit the colonization of the intestinal flora and maintain the balance of the intestinal flora and protect the epithelial cell layer Integrity,thereby preventing asthma and improving its prognosis.In addition,Chinese medicine has cloud野exteiror-interior relationship between lung and large intestine冶,and野lung and bowel combin
ed treatment冶is a common method of clinical treatment of asthma,IgA may be a bridge between the lung and large intestine.This paper summarized the literature from the perspective of the effect of IgA in mucosal immunity on children's asthma,in order to provide new ideas for the mechanism research of children's asthma,provide new targets for clinical treatment,and provide scientific theoretical support for野exteiror-interior relationship between lung and large intestine冶.
[Key words]Iimmunoglobulin A;Asthma;Mucosal immunity;Intestinal flora
儿童支气管哮喘(又称哮喘)，是以气道高反应和慢性炎症为主的儿童常见的慢性呼吸系统疾病。由于
［基金项目］国家自然科学基金面上项目(81774367)曰国家自然科学基金青年科学基金项目(81904248)；江苏省中医药领军人才项目(SLJ0224)。
［作者简介］候淑婷(1994-)，女，南京中医药大学附属医院2019级中医儿科学专业在读硕士研究生；研究方向：小儿肺系疾病。
［通讯作者］赵霞(1972-)，女，博士，主任医师，博士生导师；研究方向：小儿肺系疾病。儿童特殊的呼吸系统解剖结构，对于疾病的生理病理表现、诊断、用药不像成人稳定、客观性强、依从性好，这些给儿童哮喘的诊治带来了困难叫近几十年来，全世界儿童哮喘的发病率已约增加14%罠儿童时期
哮喘的不当，对于成人期的生活和心理也会带来影响，因此儿童哮喘迫切需要及时规范的防治。黏膜免疫在人体防御屏障中起着关键作用。胃肠黏膜免疫系统是机体早期对微生物刺激产生免疫反应主要效应系统［3］，其屏障功能损伤会导致系统性的辅助性T细胞(T helper cells,Th)2反应为主介导的特应性疾CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.10April2021|31
病或嗜酸性气管炎症。免疫球蛋白A(Immunoglob-ulin A,IgA)是黏膜屏障的主要抗体，可使有害共生菌和病原体不易集落化而难以穿破黏膜上皮屏障，并能中和有害菌产生的毒素。哮喘的发生与肠道菌失衡［4-5］和黏膜屏障功能障碍［6-7］的发生有密切联系,IgA在两者之间充当“中介”的作用遥中医有云“肺与大肠相表里”，手太阴经属肺络大肠，手阳明经属大肠络肺，二者互为络属，而且“肺肠合治法”是临床哮喘的常用方法叫IgA可能是沟通肺与大肠的桥梁，通过保护黏膜屏障的完整、调节肠道菌的平衡抑制儿童哮喘发生发展。
1哮喘
哮喘的发病机制极为复杂，尚未完全清楚，与多种因素密切相关。慢性气道炎症被认为是哮喘发生的本质，研究认为哮喘发生的免疫学机制是外来变应原使Th细胞分化障碍，导致Th1和Th2细胞功能失衡叫调节T细胞(regulatory t cell,Treg)/Th17分化失衡引起相关气管炎症［10］遥此外，近期有研究认为肠道菌与哮喘的发生也有密切联系［11］遥
1.1黏膜屏障在哮喘中的研究
黏膜上皮细胞是黏膜免疫的首要防线，在哮喘患者中也已经确定了上皮屏障功能的多方面异常［12］遥正常状态下，上皮细胞构建了与外界相隔的稳固屏障结构，是内环境与外界接触的交界面，完整的上皮细胞具有炎症调控与组织损伤修复的作用［13］遥健康个体中，肠道黏膜固有层含有分泌性IgA，有助于免疫排斥，降低过敏原侵入的能力遥当外来因素损伤上皮细胞屏障功能时，可使过敏原的穿透性增强、免疫球蛋白E(IgE冤的致敏性和Th2炎症反应，使机体对环境变应原的吸收增加，引起免疫应答失调，进而诱发过敏或哮喘［14］遥此外，上皮细胞可表达白介素渊IL)-25、胸腺基质淋巴生成素(thymic stromal iymphopoietin, TSLP)的过度表达诱导自然杀伤性T细胞(NKT)细胞、Th2趋化因子(CCL)17和CCL22的产生［15-17］，活化的树突状细胞(DC)启动Th2细胞的发育［18■罠TSLP和TLR3配体在Th2极化条件下促进具有记忆T细胞表型的Th17细胞分化，调节性Th17/Treg平衡㈣，并且产生IL-4和IL-13来调节过敏性哮喘的发生发展，导致的气道高反应性增加。
1.2肠道菌在哮喘中的研究
肠道菌是机体稳态的关键调节器，可通过影响许多生理功能(例如代谢、维持屏障稳态、炎症和造血作用)而影响肠道内、外的反应，菌结构的变化不仅会引发肠道疾病，还会影响其他器官并引起相关疾病叫人的免疫系统在出生时具有Th2(促进过敏)反应比Th1(延缓过敏)反应早，并且随着生长发育，
暴露于过敏原增多会导致逐渐向Th1反应，从而趋于Th1/Th2免疫反应平衡。Dzidic等［21］研究发现，在出生后第一个月内影响婴儿肠道微生物定植的措施可能会影响儿童期哮喘的发展遥肠道菌被认为通过病原体相关分子模式(PAMPs)的反复刺激而影响免疫成熟过程，而病原体相关分子模式被先天免疫系统细胞上的模式识别受体toll样受体(TLR))识别。TLR发挥多种功能，激活核因子-k B(NF-k B)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和干扰素调节因子(IRF)信号通路㈣。它们参与DC的成熟，调节T细胞分化为Thl、Th2或Tregs㈣。短链脂肪酸(Short-chain fatty acids,SCFAs)通常是由肠道菌在膳食纤维发酵过程中产生的,SCFAs可与G蛋白偶联受体43(GPR43)结合发挥免疫抑制的作用，减轻炎症反应。肠道菌与呼吸道疾病发生、发展存在一定相关性，可能是宿主与肠道菌相互作用而影响局部黏膜免疫细胞应答的功能［24-25］，但是具体机制目前还不清楚。
2IgA维护黏膜屏障完整和调节肠道菌平衡的效应2.1IgA
黏膜局部保护IgA主要是多聚体IgA(即sIgA)，由固有层的黏膜浆细胞分泌产生IgA和J链，二者聚合成二聚体分泌至浆细胞外的黏膜表皮细胞固有层，该处与表皮细胞分泌的多聚Ig受体(pIgR即分泌片)相结合，在pIgR的引导下，通过表皮细胞的细胞转运作用，使IgA多聚体泌至黏膜腔。在黏膜腔IgA多聚体与分泌片解离，行使效应功能。
2.2 IgA是黏膜免疫的前锋
黏膜免疫功能障碍被认为是气道(过敏性鼻炎、哮喘)和胃肠道(食物过敏、克罗恩病和溃疡性结直肠炎)黏膜炎症性疾病在全球范围内增加的重要原因
上皮屏障的防御是限制所有能够激发免疫系统的抗原和菌的关键，包括黏液纤毛清除、顶端连接复合物以及允许免疫排斥的抗菌肽和IgA的分泌。这些机制中的一个或几个改变可能会导致上皮对抗原的通透性增加，进而可能导致肠道或肺部的过敏性或感染性疾病的发生。IgA是黏膜免疫中的主要抗体，外来入侵是首先与抗原结合并防止菌黏附来实现免疫的排斥和耐受，且能够中和病原微生物产生的霉素和酶，是黏膜免疫应答的“先锋”部队。
2.3IgA保护黏膜屏障和调节肠道菌
多聚体IgA(sIgA冤可以与异物、抗原和有害菌结合，阻断其与黏膜上皮的黏附，通过防止细菌引起的炎症来实现屏障完整性从而保护肠道［27-28］，并且IgA 与宿主机体相互作用可调节肠道黏膜上定殖细菌类［29］，其中一些细菌体分泌的SCFAs具有维持肠道稳态重要作用［30］遥后天成长中免疫球蛋白M可以替补
汽车杀人案
CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.10April 2021
IgA发挥免疫效应，但缺乏IgA的患儿仍表现出肠道菌失调叫母乳微生物是婴儿的重要微生物来源，
与母体IgA抗体一起转移,Dzidic等闻研究发现，儿童期的过敏发展与1月龄时肠道菌的异常IgA反应有关遥研究发现在儿童期有过敏哮喘表现的儿童在12个月大时与粪便细菌结合的IgA比例较低，在健康儿童和有过敏表现的儿童中，早期IgA反应（包括拟杆菌属的被膜）的细菌靶标以及IgA识别模式也有所不同叫2.4IgA肺与大肠的桥梁
肺与大肠均发育自内胚层，同属于黏膜免疫器官，具有局部特异性免疫功能，肠道的促炎细胞因子可通过肠淋巴归巢，血液循环到肺，加剧哮喘患者的气道炎症反应。而肠道的黏膜系统可通过IgA调节B细胞和效应记忆T细胞，从肠黏膜诱导位点上引发的淋巴细胞在肺黏膜效应位点上发挥防御功能，进而保护上下呼吸道研究发现哮喘患者的上皮屏障功能缺陷，会导致过敏、自身免疫性疾病、胃肠道疾病和恶性肿瘤的发生，且肺呼吸道疾病重复感染与IgA介导的上皮屏障完整性相关［33］，上皮屏障的完整性与否和气道、肠道的过敏原敏感性相关［21］，表皮屏障受损会导致致敏原致敏和病原菌定植，竞争导致一些益生菌不能定植，诱导Th2炎症反应和TSLP介导的途径，并且导致减少SCFAs的产生而影响Treg细胞的分化。3小结
目前儿童哮喘安全有效的手段有限，而已有研究示中药哮喘安全有效。在哮喘儿童研究中发现，调节其黏膜免疫系统的IgA功能低下［34-38］，而部分中药能提高肠黏膜免疫系统的PIgR合成、IgA分泌，调节肠道菌［39-40］，保护肺肠道黏膜完整性跑，提高肺功能。中药复方还可以激活黏膜系统的关键效应细胞，产生Th1型细胞因子IFN-酌和Th2型细胞因子IL-4，纠正Th1/Th2失衡，并通
过菌产生的SCFAs 调节Treg/Th17平衡，从而减轻气道炎症反应，改善肺部功能［40,42-43］遥
综上所述,IgA在保护黏膜屏障完整性和调节肠道菌中发挥着重要作用，可能是肺与大肠沟通的桥梁。由于肠-肺微生物轴有双向性，黏膜免疫系统和肠道菌的联系可能在儿童哮喘发生机制中也具有重要作用，致病菌从肠道入血或者其导致肠道炎症分泌的炎症因子从肠道入血迁移肺，导致肺部炎症信号通路的活化，加之肺部本来的气道炎症，这种炎症的级联反应加剧哮喘儿童的临床症状。这值得我们进一步深入研究。早期保护上皮屏障完整，增加有益肠道菌的定植，对于减少气道肠道的炎症反应至关重要，因此我们可将IgA作为研究的一个切入点，通过联系肠道菌的平衡和黏膜免疫系统的完整两个方面进行深入研究，并探讨其具体机制，或许可为儿童哮喘早期防护和提供一个新思路，为儿童哮喘提供新靶点，为“肺与大肠相表里”提供科学的理论支撑。
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(收稿日期：2020-08-03)
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