国际呼吸杂志2021年3月第41卷第6期Int J Respir,March2021,Vol.41,No.6•455•
研究进展
赵家义I韩一平2
1海军军医大学附属长海医院全科医学科，上海200433；2海军军医大学附属长海
医院呼吸与危重症医学科，上海200433
通信作者：韩一平，Email:yphan2006@163
【摘要】海水吸入型肺损伤是航海科考作业和军事任务中常见的意外事故。海水独特理
化性质易造成严重肺部炎症损伤。目前对海水吸入型肺损伤发病机制和修复机制尚不明确，治 疗难度较大。肺泡巨噬细胞作为肺免疫系统主要细胞和肺炎症环境的重要组成，是急性肺损伤
的重要屏障和肺组织修复的重要机制环节。Wnt/p-catenin通路是参与组织重塑、细胞迁移及创
伤修复的重要途径。有研究认为肺泡巨噬细胞与Wnt/p-catenin通路在海水吸入型肺损伤的发病
机制和修复过程中均有重要作用。本文对相关研究进展进行综述。
【关键词】巨噬细胞；Wnt/p-catenin；海水；急性肺损伤
DOI：10.3760/cma.jl31368-20200301-00100
Role of macrophages and Wnt/p-catenin in mechanism of seawater drowning induced acute lung injury
Zhao Jiayi1,Han Yiping2
1Department of General Practice,Changhai Hospital of Naval Medical University,Shanghai
200433,China;2Department of Respiratory and Critical Care Medicine,Changhai Hospital of
Naval Medical University,Shanghai200433,China
Corresponding author：Han Yiping,Email：yphan2006@163
汤姆逊效应
【Abstract!Seawater drowning induced acute lung injury(SWD-ALI)is a common accident in
marine scientific research operations and military missions.Due to the unique physical and chemical
properties of seawater,it can easily cause complications such as severe lung inflammation and acute
respiratory distress syndrome.At present,the pathogenesis and repair mechanism of SWD-ALI are
not clear,so the treatment is difficult.As the main lung immune system cells and the important part
of the lung inflammation environment,alveolar macrophages are considered to be the major barrier
to acute lung injury and the important mechanism of lung tissue repair.Wnt/p-catenin pathway is
one of the most important pathways,involving in tissue remodeling,cell migration and wound
repair.Some studies suggest that alveolar macrophages and Wnt/p~catenin pathway play important
roles in the pathogenesis and repair of SW-ALI.This article reviews the related research progress.
[Key wordsj Macrophages;Wnt/[3-catenin;Seawater;Acute lung injury
DOI：10.3760/cma.jl31368-20200301-00100
海水吸入型肺损伤(seawater drowning induced acute lung injury,SWD-ALI)是指当海水进入肺内破坏了肺泡膜上皮屏障，肺泡腔被蛋白渗出充满引起肺水肿，导致气体交换障碍，表现为呼吸困难、低氧血症和ARDS，甚至死亡「门。炎症反应是SWD-ALI发生发展中最为重要的因素之一，其中巨噬细胞等炎性细胞浸润是重要的病理表现。肺泡巨噬细胞(alveolar macrophages,AM)作为肺免疫系统的主要作用细胞和肺炎症微环境的重要组成，不仅是急性肺损伤的主要屏障，也是肺组织修复的重要机制环节。Wnt/p-catenin经典途径是Wnt通路参与组织重塑、细胞迁移及创伤修复的最主要途径之一。该通路的激活能够通过调节免疫，调节肺泡上皮细胞转化及增殖而促进肺损伤修复。新近研究表明，AM作为Wnt信号的重要来源，可能通过释放某些信号来调节Wnt通路，进而参与SWD-ALI 后的损伤修复过程，现综述如下。
1SWD-ALI与炎症损伤
由于海水独特的理化性质，SWD-ALI有其独特的特点，具体表现为：(1)海水具有高Na+、高K亠和高Cl「
浓度的化学特性，对肺组织产生更为强烈的刺激.故对肺损伤更为严重'］；（2）海水具有高渗、碱性的特点，造成的肺损伤更易出现低氧血症与酸中毒.从而导致ARDS发生11;（3）高渗性海水进入人体内.会引起机体高渗性脱水，导致患者内环境紊乱及血流动力学改变并危及生命⑶。
炎症反应是SWD-ALI发病机制重要环节，其具体机制不明，但与其他类型肺损伤具有许多共性，即多种炎症细胞浸润（中性粒细胞和巨噬细胞）和炎症介质释放［如肿瘤坏死因子a（tumor necrosis factor-a,TNF-a）、IL-10、IL-18.严干扰素等］，引起血管通透性增强、肺水肿。动物实验表明，SWD-ALI后炎症细胞大量渗入到肺泡腔及肺间质，产生大量的炎症因子，并激活各种信号通路如MAPK、NF-k B和p38等途径，引起炎症损伤的级联放大效应，进一步加重肺损伤门。目前许多研究都认为SWI> ALI后肺泡毛细血管内皮细胞、中性粒细胞、AM等多种效应细胞激活，引起肺内和全身性炎症损伤，同时释放大量炎症因子如TNF-a、IL-lp.IL18及血浆血栓烷B2等®。许多国内外学者在海水吸入后大鼠肺组织中发现胞浆内模式识别受体多蛋白复合物和N（）I）样受体热蛋白结构域相关蛋白3等多种炎症小体可能参与了SWD-ALI，并且可能是引起瀑布式炎症反应加重急性肺损伤的因素危。
2AM与SWD-ALI炎症反应
AM主要分布在肺泡腔内，占细胞总数的80%以上，是机体的第一道宿主防线，其可分泌大量细胞因子，是肺部炎症微环境和炎症反应最重要的调节细胞7」。
2.1AM的吞噬作用王炯等H认为巨噬细胞可以有效地吞噬凋亡的中性粒细胞，从而有助于消散急性肺损伤炎症⑻。同时其因吞噬了中性粒细胞后表型发生改变，促炎因子的释放减少，而抗炎因子的释放
增加并诱导生长因子的表达.缓解炎症并促进组织修复"O国内外学者发现脂氧素、消散素D1、消散素E1和保护素1）1可通过激活巨噬细胞吞噬作用来消解炎症并激活抗炎信号通路.改善急性肺损伤的预后1011\
2.2AM的趋化和分泌作用巨噬细胞可介导CC趋化因子配体2、7参与调节中性粒细胞迁移的重要炎性趋化因子CXCR2，使中性粒细胞数明显降低并减轻肺损伤的程度上」。Herold等［⑶研究发现巨噬细胞分泌的IL-lra可下调肺泡释放中性粒细胞趋化因子巨噬细胞炎性蛋白2和上皮黏附分子1，减弱中性粒细胞的趋化作用，促进其凋亡。
2.3AM的极化作用巨噬细胞的极化作用即在不同的信号作用下巨噬细胞可极化为不同的表型.从而发挥不同的作用，其一般分为Ml型和M2型巨噬细胞，前者具有促炎作用，而后者具有抗炎及修复作用⑷。Ml型可由脂多糖和严干扰素单独或联合诱导极化，能产生如TNF-a. II厂10等促炎因子，促进炎症反应和细胞毒作用，导致组织的炎症损伤；M2型可由糖皮质激素、山-4、11「13等诱导，产生抑炎因子IL-10和转化生长因子P，发挥抗炎作用，并促进损伤修复和组织再生丄。M2型巨噬细胞根据激活条件可分为促进组织修复的M2a、M2c型和具有抗炎和促炎双重功能的M2b型。Ml型与M2型巨噬细胞在某种条件下可相互转化.故提高M2型巨噬细胞比例可显著改善SWD-ALI炎症程度并修复组织门门。
上述研究表明吸入海水后，AM在高渗海水刺激的条件下被激活浸润肺组织并参与肺损伤的炎症反应，
其中Ml型巨噬细胞可能会导致正常肺组织的炎症损伤，而M2型巨噬细胞可以通过某些机制来减轻炎症反应并参与修复。因此，探究AM在SWD-ALI修复过程中的作用机制是整个肺损伤修复环节的关键点。
3Wnt信号通路与SWD-ALI后组织修复
Wnt信号通路是由Wnt信号分子蛋白及其跨膜受体蛋白、胞质信号传导蛋白、调节因子、核内转录因子等共同组成的复杂信号传导通路.其与组织重塑、细胞迁移及创伤修复密切相关，还参与了肺部炎症、修复及肺纤维化疾病的过程⑴」。Wnt基因编码的Wnl蛋白至今已发现19种.分为Wntl和Wnt5a两类。Wnt蛋白主要受体有括卷曲蛋口、脂蛋白受体相关蛋白LRP5/6以及Ror和Ryk家族等。Wnt信号通路有3条途径：经典Wnt信号途径（Wnt/ p-catenin信号途径）和2条非经典途径（平面细胞极性途径、Wnt/Ca途径）［闻。
通过激活Wnt信号通路下游信号分子从而参与了急性肺损伤的修复保护过程。Cowan等2在脂多糖致肺炎症损伤和肺水肿中发现激活Wnt信号通路可诱导Kruppel样因子4活化，继而调节血管内皮钙黏蛋白表达.影响内皮细胞屏障功能。Zhu等”研究证实Wnt/p-catenin高表达则能促进细胞周期蛋白D1转录，有利于支气管上皮细胞层创面修复。此外，Volckaert等⑵」还发现激活Wnt/ 3-catenin后能促进成纤维细胞生长因子释放，后者在受损上皮的增殖和修复过程中起了重要作用。但亦有报道表明Wnt通路
激活导致的成纤维细胞生长因子家族表达上调与肺纤维化有关，故探究Wnt通路在SWI>AIJ后修复过程的作用机制就显得尤为重要。
4AM与Wnt信号通路关系的研究进展
4.1巨噬细胞是Wnl信号通路的来源Wnt信号通路的受体和配体结合是激活Wnt/p-catenin的前提。Varol等发现巨噬细胞在组织发育和损伤修复过程中起着关键的旁分泌功能，该功能可能是巨噬细胞激活Wnt信号通路的来源。巨噬细胞分泌介质激活Wni信号通路可参与正常发育和疾病的发生发展过程。Jiang等曲在检测巨噬细胞相关核心基因组后发现了有关Wnt/p-catenin信号传导的基因.并发现巨噬细胞因子Bachl基因表达可以下调Wnt/ p-catenin信号传导。Saha等口】在敲除小鼠巨噬细胞中分泌合成Wnt蛋白的特异性Porcupine基因后发现Wnt信号通路表达降低，导致小鼠肠道上皮的放射损伤程度明显增高。此外,Chakrabarti等血」证实Notch配体Dll1在乳腺干细胞中表达激活了巨噬细胞中的Notch信号通路.从而刺激了Wnt3、WntlOa和Wntl6等Wnt信号通路分子的分泌。
4.2Wnt信号通路参与调控巨噬细胞分化、迁移和功能
研究发现.Wnt5a、Wnt6和Wnt7a均会形成巨噬细胞的免
疫应答。Wnt5a可产生具有抗炎作用的巨噬细胞表型閃打Sheng等发现激活Wnt/p-catenin通路可通过
抑制靶基因PU1的表达而阻断前体细胞向巨噬细胞分化的过程。研究发现.Wnt/p-catenin通路可通过促进CXCL12的表达、LRP5受体等方式调节巨噬细胞浸润和迁移〔旳。Wnt5a和Wnt7a可分别通过非经典途径以及降低CD14、CDllb, CD163和CD206等巨噬细胞表而分子表达来调节巨噬细胞的吞噬作用皿】。
4.3AM与Wnt信号通路之间的关系最近有研究表明，表达CDllc的AM通过TFF2依赖机制上调Wnt4和Wntl6表达，从而促进损伤后的肺泡上皮细胞增殖和修复『如。也有学者发现，因肺部损伤产生的巨噬细胞通过R-spondm蛋H家族RSPO3也可以激活Wnt信号通路刚。但肺损伤后激活巨噬细胞上调Wnt信号通路的具体机制仍不明确，有待进一步研究。
5展望
海水的特殊理化性质是SWD-ALI的特有因素；SWI> ALI后大量炎症细胞浸润肺组织并释放炎症因子激活相关信号通路，引起肺组织炎症损伤及免疫反应。通过文献阅读和前期研究可以发现巨噬细胞和Wnt信号通路在SWD-ALI的修复过程中有着重要的作用，而两者之间也存在一定的联系和机制。因此，明确AM在SWD-ALI后如何启动募集与极化并激活Wnt信号通路参与修复机制需要进一步研究，这也为制定更为确切、精准化的SWD-ALI救治方案提供了思路。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期:2020-03-01)
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