李越常利红张革化
中山大学附属第三医院耳鼻咽喉头颈外科，广州510630
通信作者：张革化，Em ail:gehuazh@hotmail
Research progress of pyroptosis in related diseases
Li Yue, Chang Li h ong, Zhang Gehua
Department o f Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery, the Third Affifiliated Hospital o f S un
Yat-sen University, Guangzhou 510630, China
Corresponding author: Zhang Gehua, Email:*******************
Fund program: National Natural Science Foundation of China (81970859)
DOI: 10.3760/cma.j.issn. 1673-4106.2021.03.010
【摘要】细胞焦亡是一种新的程序性细胞死亡，为半胱氨酸蛋白酶-1/半胱氨酸蛋白酶-4/5/11
依赖，并伴有细胞膨胀破裂、大量炎症因子释放的炎性反应过程。国内外研究显示细胞焦亡在
心血管病、免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤等发生发展过程中发挥着重要作用。焦亡机制的研究
有望为疾病提供新的方向与策略。本文就细胞焦亡在相关疾病中的研究进展做一综述。
【关键词】细胞焦亡；半胱氨酸蛋内酶-1；炎性小体
基金项目：国家自然科学基金（81970859)
DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4106.2021.03.010
1992年，Zychlinsky等m发现革兰阴性菌可以引起 宿主巨噬细胞发生程序性死亡，电镜下出现细胞器及 细胞质的溶解。这种细胞死亡与依赖半胱氨酸蛋白酶-3 (caspase-3)作用的细胞凋亡不同，是通过半胱氨酸蛋 白酶-1(caspase-1)介导宿主细胞死亡，并伴随大量炎症 因子的释放。2001年，Cookson和Brennan l:l依据其促炎 性特征将这种程序性死亡命名为焦亡（pyroptosis)；随 着caspase下游底物（gasdermin D,GSDMD)被发现|31，对细胞焦亡这一程序性死亡过程的认识更加完善。虽同 属于程序性死亡，细胞凋亡特征性改变为细胞核质浓缩、DNA降解，形成凋亡小体，并被吞噬细胞吞噬，此
过程不产生炎症反应w。细胞焦亡由caspase-1介导，活 化后的caspase-1切割下游底物GSDMD，并使白介素-1P (IL-lp)、IL-18前体发育成熟释放，产生炎症反应。研 究发现存在小鼠体内caspase-丨1和人丨本内caspase-4/5也 可引起细胞焦亡。当细胞发生焦亡，其细胞膜表面会形 成众多直径约10~16 nm大小的孔道，此孔道不具选择 性，细胞内外离子顺浓度差进出，K+外流、Na+内流，并 伴随细胞肿胀、破裂；细胞内活化的1L-1P、IL-18等促炎因子经孔道进人细胞外。研究显示细胞焦亡参与了心血 管、免疫、肿瘤等多系统疾病的发生发展过程。
一、细胞焦亡机制
(一）焦亡的识别
模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs)作为细胞焦亡的启动受体，识别外界刺激信号，识别后募集接头蛋白，形成炎性小体，活化caspase-l，使促炎因子IL-lp、IL-18的释放，最终引发细胞焦亡。来自细菌、病毒等微生物信号刺激被称为病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，P A M P)；缺氧、应激等损伤刺激称为损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern,DAM P)。模式识别受体有多种不同类型，跨膜型有:Toll样受体 (toll-like receptors,T LR s)、C型凝集素样受体（C-type lectin-like receptor,C L R s)；胞内型有：R IG-1 样受体 (R IG-I like receptors，R L R s)、NOD样受体（nod-likereceptors,N L R s)。其中胞内型受体感受外界刺激信号
后形成炎性小体，引起细胞焦亡。RLR受体家族包 含一个特殊的RN A解旋结构域，能够与RN A结合，发
挥识別病毐RN A的作用：NLR受体家族为细菌感染的
重要感受器，其家族内N O D I和NOD2是对细菌细胞壁
信号进行识别。胞内型R LR s、NLRs主要形成并通过炎
性小体发挥作用炎性小体为一种蛋ft质复合物，由受
f本蛋(R L R s、N LR s)、接头蛋丨'1和效应蛋(Mcaspase-l
构成，调亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck
like protein containing a CA RD,A S C)作为接头蛋白，
其结构包含PY D和CA R D结构域，PY D与含PY D域的
受体蛋["I如N L R P I、N LRP3、A IM2等结合,C A R D域
与caspase-1前体C A R D域结合，形成复合体，从而切割 caspase-1，使其产生活性，发挥作用，部分受体蛋白如
N LRC4包含C A R D域，贝U可直接与caspase-1结合，发挥
作用。
(二）焦亡的激活途径
人和小鼠细胞受到病原微生物或缺氧、损伤等刺
激后，通过不同途径启动细胞焦亡，依据所依赖的半胱
氨酸蛋酶不同，分为经典与非经典途径。
1. 经典细胞焦亡途径：经典细胞焦亡途径通过炎性小体通路活化casp ase-丨发挥作用，N L R s家族成员
N L R P1、N L R P3、NLRC4及胞质受体A1M2是炎症小
体的关键组成部分。在病原微生物、缺氧、损伤等刺激 下，受体蛋白激活，并通过接头蛋h A S C，
与caspase-1
上海市教育评估院前体结合，将其裂解加工为活化的caspase-1，活化后的 caspase-1将细胞因子前体pro-IL-ip、pro-丨L-18转化为成
熟的丨L-1P、丨L-18，发挥作用。IL-丨卩在众多免疫反应中
起促炎作用，包括先天性免疫细胞向感染部位的募集，
刺激淋巴B细胞增殖并分泌抗体；丨L-丨8则促进Th1细 胞、NK细胞和细胞毐性T细胞产生干扰素7(IFN-y)，发
挥致炎作用。活化的caspase-1还可通过裂解GSDMD,
使其活化，在细胞膜h成孔，诱发细胞焦亡
2.非经典细胞焦亡途径：研究发现脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)可以直接活化caspase-4/5/11，
诱导细胞焦亡，此过程被称为非经典途径。与经典途
径不同，LP S不借助炎症小体的介导，而是直接通过
C A R D区域结合caspase-4/5川，使其活化有研究显示LPS介导的caspase-1r活化，使蛋白通道Pannexin-1裂 解，释放ATP，激活ATP依赖的P2X7通道，至1C外流，
Na+、Ca2'内流，破坏细胞膜的完整性，促进细胞溶解1
K+外流会激活N LR P3炎性小体，促使caspase-1活化和
促炎因子释放161Shi等m发现caspase-4/5/l1能直接切割
G SD M D，发挥类似于经典途径下的打孔作用，促使细
胞发生焦亡。(三）焦亡执行的又键蛋n
G SD M D是G asderm in家族中的一员，该家族还
牙周袋包括G SD M A、G S D M B、G S D M C、GSDME GSDMD 基因首先被发现在胃肠道组织中，该基因含冇480个 氨基酸，其形态包含两个结构域，C-末端抑制结构域(R D)和N-末端效应结构域（PFD)，二者之间通过长 链连接；C-结构域对N-结构域有抑制作用，故完整的 G SD M D不具备生物学活性181：当外界病原体人侵机体时炎症小体形成，激活c a s p a s e-1依赖的经典焦亡途 径和caspase-4/5/l1依赖的非经典焦亡途径，活化后的 caspase-1剪切G SD M D，将N-端结构域与C-端结
构域分离，分离后的N-端结构域发挥效应，形成原聚体，大 约16个原聚体在细胞膜h围绕形成直径约1〇~16 nm孔 道[9_'小分子物质如IL-i p、丨L-18就可从孔道流出。GSDMD在质膜上形成的孔道会破坏细胞内外渗透压，导致细胞膨胀，最终发生溶解，产生焦亡。故GSDMD在 细胞焦亡过程中发挥着至关重要的作用：
二、细胞焦亡与相关系统疾病
(一）呼吸道疾病
慢性鼻-鼻窦炎是呼吸道常见疾病，按有无鼻息肉可分为慢性鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP)及慢性鼻寞炎不伴鼻息肉 (chronic rhinosinusitis without nasal polyps,CRSsNP)两种类型：有研究表明，危险相关分子模式和病原相关 分子模式参与了CRSwNP的发病过程Soo等1n|通过分 析44例CRSwNP患者息肉、钩突标本，与25例非慢性鼻 窦炎鼻部手术患者钩突对比.发现息肉组织中N LR P3与 炎症因子丨L-1P明显增高，进一步行体外实验发现lL-lp 的分泌受N L R P3介导，使用N LR P3抑制剂M CC950后，原代h皮细胞IL-1(3分泌明显降低Liu等1121研究发现鼻 病毒可以激活人原代鼻黏膜h皮细胞N LRP3表达，从 而促进1L-1P分泌及黏蛋「1的产生，提示N L R P3在慢性 鼻窦炎发病过程中扮演重要角在支气管肺组织屮，先天性免疫反应提供抵御外界刺激的第一道防线，通 过模式识别受体激活免疫反应，清除有害物质，为机体 提供保护；但当炎性
小体介导的免疫反应过度时可产生组织损伤，诱发呼吸道疾病哮喘是一类由多种炎症因子参与的慢性疾病，其特征是反复出现可逆性气流受 阻，并伴发气道高反应性？3叩311出311等[1-'1通过对5303 例哮喘患者基因检测和蛋卩〗研究发现，GSDMB mRNA 在哮喘患者气道上皮细胞中高表达，且GSDM B基因的 17q21位点与变异性哮喘高度相关。当炎性小体激活，
切割GSD M B，释放GSDMB N-末端片段，诱导细胞焦 亡，影响哮喘疾病的发生；剪切该位点则消除GSDMB 诱导焦亡的发生，提示GSDM B可能与哮喘的发生存在 相关联系。临床研究显示，哮喘患者较健康人气道上皮 细胞NLRP3和IL-18蛋白含量增高1141。亦有研究显示，N LR P3及1L-1(3的激活参与肺炎及肺损伤的发生1151。He等1161构建小鼠模型，经Western Blot及免疫荧光分析 发现LPS通过caspase-1途径，促进NLRR3及IL-lp释放，加重小鼠肺部炎症。Yang等[n]研究证实失血性休克增强 LPS诱导肺h皮细胞发生焦亡，从而加重肺部炎症及肺 部损伤。因此，针对NLRP3等炎性小体的靶向药物越来 越得到重视，相信其将为肺炎及肺部损伤的提供一种新的可能。
(二) 心血管疾病
动脉粥样硬化（atherosclerosis,A S)是冠心病、脑 梗塞、外周血管疾病的主要原因。研究表明，AS与细胞 焦亡存在密切联系。当内膜细胞受损后会激活NLRP3炎 性小体，继而活化caspase-1，加丁.pro-lL-ip、pro-lL-18, 促进其成熟，产生炎症反应，加剧内膜破坏，功能受损。Zheng等1181发现在载脂蛋
白E(apolipoprotein E，A poE)缺乏的小鼠模型中，沉默N LR P3的表达可抑制 炎症因子释放，减少粥样斑块形成。此外，心肌细胞的 生长分化亦受促炎因子调节，心肌肥大通常表现为心肌 细胞数量的增加，并伴有细胞骨架重塑。研究显示肥厚心肌细胞中caspase-1和丨L-lp的表达水平显箸h调，caspase-丨的抑制可以减轻血管紧张素对心肌肥大的诱 导，可能为潜在的手段1191。近年来，炎症在心肌缺 血性损伤中的作用越来越受重视，当心肌细胞发生缺 血再灌注后炎性小体形成，并激活caspase-1，活化后的 caspase-1切割G SD M D，发挥打孔作用，且促进成熟的 IL-lp、1L-18释放，诱发细胞焦亡。Ye等_研究发现大黄 素通过抑制TLR4/M Y D88/NF-KB/NLRP3通路，减少细 胞焦亡，从而减轻心肌细胞缺血再灌注损伤，起到 作用。细胞焦亡通过影响心肌细胞的死亡，诱发动脉粥 样硬化、心肌缺血再灌注损伤等疾病。
(三） 神经系统疾病
细胞焦亡介导的神经元性反应，对中枢神经系统退行性病变产生一定影响：阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,A D)是临床上常见的神经元退行性病变，其 特征为神经元死亡，P-淀粉样蛋白（amyloid P-protein, A p)堆积。研究发现炎性小体在AD患者脑部及转基因 小鼠模型中异常表达，越来越多的证据表明AP和错误折叠的蛋白聚集体能够激活炎性小体，并由caspase-1介导产生细胞焦亡=Han等[2U研究发现小分子酚(kaempferol,K A)可通过抑制N L R P3的激活，减少 caspase-1表达，从而延缓小鼠神经变性。Tang^221发现 在癫痫患者海马体内N LR P1和caspase-1的表达水平上
调。研究发现在癫痫大鼠模型中通过siRNA下调NLRPI 和caspase-動表达能够明显减少大鼠神经元的死亡，提 示抑制N LR P1的炎症反应可能对癫痫的有潜在的临床价值。亦有研究提示，caspase-1激活产生的炎症因 子IL-lp参与急性脑损伤、脑卒中的炎症反应，直接导致 神经元细胞死亡，加速疾病进展，影响预后。综上，焦亡 在促进神经元死亡过程中发挥重要作用。
(四） 消化道疾病
炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IB D)是累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道慢性疾病。有 研究认为在1BD活动期患者肠道黏膜中，A IM2和IF116 等胞内型受体蛋白增加，且发现N LR P3炎性小体通过caspase-1介导的细胞焦亡在IBD进展中发挥重要作用。1^11等[23]发现胆固醇乳剂（cholesterol crystal embolism, C C E)能通过抑制细胞焦亡，减轻大鼠结肠炎程度。\¥31^等[241研究显示在胃癌组织中，细胞焦亡关键底物蛋白G SD M D表达降低，G SD M D的下调加快胃癌细胞 增殖，从而促使肿瘤生长；进一步研究发现G SD M D的 降低是通过磷酸酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/A K T)信号通路激活所致。caspase-1基因表达缺失者结直肠肿瘤 发病率增高，部分研究发现在结肠癌小鼠模型中NLRP3 和caspase-1缺陷小鼠，更易发生肿瘤125]。
(五） 泌尿系统疾病
人类肾脏样本中N L R P I、N LR P3、N LR P6阳性表 达|261，且NLRP3在人类肾脏疾病（急性肾损
伤、糖尿病 肾病）活检中表达量增高，急性肾损伤时出现大量细胞 坏死和焦亡，且伴有细胞碎片的释放；细胞碎片中的热 休克蛋白、组蛋白可通过myd88依赖途径激活NF-k B,
促进NLRP3和pro-IL-ip的表达，激活炎症反应。Tang等1271研究显示TLR7/8/9抑制剂羟基氯喹通过下调肾缺血/再 灌注损伤诱导产生的NF-k B信号，抑制NLRP3炎症小体 启动，可减轻肾损伤此外，部分研究提示在糖尿病患者肾小管上皮细胞中，P2X4、N LR P3、IL-1P、丨L-18免 疫染明显增强；进一步实验发现，高葡萄糖通过ATP-卩2乂4信号传导激活炎性小体肌1^3，促进比-1(3、丨1-丨8 炎症因子的释放，引起肾小管间质炎症。Wang等1281构 建糖尿病肾病小鼠模型，发现丨L -22基因明显改善
肾病小鼠的肾损伤和系膜基质扩张，进一步研究证实IL-22通过下调NLRP3/caspase-l/丨L-ip途径，抑制炎症 因子释放，从而发挥作用。
(六） 肿瘤
相关研究发现N LRP3、A IM2、R IG-1在鼻咽癌患 者组织中高表达，且表达量与局部无复发生存率和无瘤生存率呈正相关，提示肿瘤细胞中炎性小体过表达可能有助于局部肿瘤的控制。有研究显示肝癌患者组织中N LR P3表达显著降低，表达量与肝细胞癌的病理分级和临床分析呈负相关。M a等1291发现A IM2炎性小 体形成后可通过阻滞mT0R-S6M信号通路，抑制癌细胞 增长，发挥抗肿瘤作用。有
研究提示,Gasdermin家族蛋[1B (G S D M B)与乳腺癌的存在密切联系|3<)|。在乳腺 癌患者中，高水平的GSDMB肿瘤的低生存率和高转移率相关；且HER-2阳性的乳腺癌患者，GSDM B过表 达则出现HER-2靶向的低反应性，提示GSDM B可 能成为乳腺癌的一个新标志物。在非小细胞肺癌中，G SD M D的高表达与肿瘤的侵袭性有关，GSDM D沉默 的非小细胞肺癌细胞表达表皮生长因子受体信号降低，抑制小鼠肿瘤生长。X i等1311研究发现GSDM D有助 于细胞毒性T淋巴细胞介导杀伤肺鱗状细胞癌和肺腺癌细胞。N LR P3参与宫颈癌的免疫应答，活性氧激活NLRP3，引起细胞焦亡。在HPV感染的宫颈癌细胞中，A IM2可以通过刺激细胞焦亡发挥抑制肿瘤的作用132|；去除由焦亡产生的促炎因子可以抑制宫颈癌肿瘤细胞的增长，提示焦亡对宫颈癌具有双向作用。
(七） 自身免疫性疾病畜牧兽医学报
Wu等1331发现丨L-6与紫杉醇3 (PTX3)协同能促进类风湿关节炎中NLRP3过度活化，增强TNF-ct、1-1(3、IL-6等炎症因子的释放。Vande %3以等[341通过构建小鼠模型研究发现，N LRP3和caspase-1缺失的类风湿关节炎小鼠，其关节炎症和关节软骨破坏明显得以改善，提示抑制焦亡可能成为类风湿关节炎的手段。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，S LE)是一种典型的自身免疫性疾病，其特征在于抗核抗体(ntinuclear antibody,A N A)的产生，ANA与核抗原形 成免疫复合物沉积在组织中并刺激炎症因子的产生，从 而加重炎症研究发现当细胞发生焦亡使得核抗原释放人胞外，与A N A结合，促炎症形成，为S LE的发病机 制提供新的见解_.此外，Tan等1351发现SLE患者N LR P3
表达上调，血清中IFN-7、IL-6、IL-18、IL-12、IL-13和 IL-ip的水平增高，丨et-7f-5p可通过降低NLRP3表达从而减轻SLE患者的炎症反应，显示炎性小体的抑制可能为 SLE提供新的方向
(八）感染性疾病
李斯特菌（Listeria monocytogenes)感染机体时，经caspase-1激活经典细胞焦亡，产生IL-lp和IL-18, 诱导机体免疫应答[361有研究发现李斯特菌感染时，A1M2基因敲除显著降低宿主细胞丨L-1P和IL-18分泌，证 实A IM2在李斯特菌感染活化caspase-1中起重要作用：Thurston等1371发现caspase-11通过诱导焦磷酸化和促炎 因子分泌消除小鼠体内沙丨' j氏菌生长，证实焦亡在细菌 感染中的防御作用。焦亡可以保护有机体免受病原菌和 微生物的侵害，但过度激活时也会导致败血症和器宵功 能障碍_ Wu等1381通过对大鼠脓毒血症模型研究发现，NLRP3基因的敲除可以对中性粒细胞浸润、肝细胞因 子生成产生抑制作用，从而改善脓毒血症症状6-姜辣 素能够通过靶向M APK倍号通路抑制巨噬细胞焦亡，减 少丨L-ip、1L-18释放，从而遏制脓毒血症的进展r 细胞焦亡是一种由caspase-1/caspase-4/5/11介导的 程序性细胞死亡方式，有大量研究证实焦亡与多个系 统疾病相关，然而其机制仍在探讨之中：随着研究的深 人，以焦亡为靶点的方式将为疾病的诊治提供更加 广阔的前景。
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(收稿 H期：2020-03-16 )
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