EMA发布《交叉污染和共用设施清洁限度指南问答》-2018
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∙2018年4月30日，EMA发布了《Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’ 69430/2012)基于风险防止药品生产中交叉污染以及“共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限设定指南”实施问答ggg》文件。该文件为的最终版。 ∙有关该问答文件的解读如下：
删除了使用1/1000最低剂量和10ppm法来建立清洁验证限度。 尤记养肝茶所有药品均应建立基于健康的暴露限度（HBEL=PDE），并定期重新评估。
该文件提供了一个不同PDE值对应的风险水平的模型，以帮助企业针对不同水平的PDE值建立相应的风险控制措施
PDE值<10µg/代表了高风险，PDE值>10000µg/天为最低。
PDE应由具备足够专业知识并具有毒理学/药学经验、熟悉药物并具备基于健康暴露限确定经验如职业暴露水平（OEL）或PDE的人员来确定。 如果使用第三方来确定HBEL（PDE），则应在开始工作前签订合同。
委托生产时，要么将全面的HBEL评估给受托方，要么提供数据使得受托方可以实施HBEL评估。
每次更换产品时均应对残留进行检验，除非通过稳健的书面质量风险管理（QRM）流程进行论证。论证时考虑以下几点：清洁过程的可重复性、产品构成的危害、是否可以依靠目视检查来确定设备的清洁程度能否符合 HBEL 规定的残留限度
人工清洗通常不如自动清洗重复性好
生产商应建立可见残留的限度水平
对清洁残留进行目视检查时，应考虑现场的照明条件和观察距离。
目视检查应包括所有可能留有污染的产品接触表面，包括拆卸设备进入检查/或使用工具（例如镜子，光源，内窥镜）检查不可见区域的表面统筹区域发展
对于非产品接触表面，但可能在未来掉落或转移至后续批次的，也应进行检查。
生产商不能只是将一般产品与其它类型产品分隔作为处理患者风险和动物安全的手段。尽管此方法可以防止其它级别产品的污染，但它并未解决同一级别产品中交叉污染的可能性。
LD50不足以用作确定药品的HBEL。
如果无法确定一个PDE值，或者是数据不能支持生产商使用共用设备，则杀外寄生虫剂应在专用设备中生产。
兽药：基于健康的暴露限设定指南认为残留限度一般应使用人类PDE来计算。但是，如果已知某个特殊物种有感受性关切（例如，马对莫能菌素特别敏感，不能使用），则在使用HBEL方法评估共用设施/设备中生产的产品时应考虑特定动物毒性知识。
梁在平
该问答原文翻译如下（点击文章底部"阅读原文"获取全文）：
Q1. Are Health-Based Exposure Limits (HBELs) required for all medicinal products?
是否所有药品都需要基于健康的暴露限度（HBEL）？
A: Yes, HBELs should be established for all medicinal products. The toxicological or pharmacological data, on which the HBEL calculation relies, requires periodical reassessment throughout a product’s lifecycle.
是的，所有药品都需要建立HBEL。用于计算HBEL的毒理或药理数据需要在药品生命周期中定期评估。
Q2. Is there a framework that could be used to define the significance of the Health-Based Exposure Limit (HBEL) such that there can be broad guidance on the extent of Quality Risk Management (QRM) and control measures required?
是否有一个框架定义基于健康的暴露限度（HBEL）的重要性，例如一个关于质量风险管理（QRM）和相应控制措施的程度的指导？
A: Firstly, it should be recognised that hazard varies on a continuum scale and that there are no firm cut off points, risk should be controlled on a proportionate basis. However, as a broad hypothetical model the following figure could be considered to show the increasing level of hazard (red being highest hazard) presented by products and there should be a commensurate increase in the level of control to prevent potential cross contamination in a shared facility. Actual HBEL values should be used in QRM studies to determine the actual controls required.
首先，应该认识到危害在连续规模上有所不同，并且没有确切的切点，风险应该按比例控制。 但是，作为一个广泛适用的假设模型，可以考虑下图来展示产品所呈现的危险程度的增加（红为最高危险），并且控制级别应该相应增加以防止共享设施中潜在的交叉污染。 在QRM研究中应使用实际的HBEL值来确定所需的实际控制。
Q3. How should manufacturers use the HBELs?
生产商如何使用HBEL?
A: The role of HBELs in determining cleaning limits is explained in Q&A 6. However, the purpose of generating HBELs goes beyond justification of cleaning limits.
Q&A6中已解释了HBEL在确定清洁限度中的作用。然而，产生HBEL的目的远不止计算清洁限度。
王筱鹏Once the health-based assessment has been completed and the HBEL confirmed, these data should be used via a Quality Risk Management process to determine what controls need to be put in place and to assess if existing organisational and technical control mea
sures are adequate or if they need to be supplemented. This Quality Risk Management process should be carried out prospectively in the case of new equipment/facility to determine what control measures are required.
一旦完成基于健康的评估并确认HBEL，应通过质量风险管理流程使用这些数据，以确定需要实施哪些控制措施，并评估现有的组织和技术控制措施是否足够或者是否需要补充。在新设备/设施的情况下，应前瞻性地开展质量风险管理程序，以确定需要采取哪些控制措施。
It is expected that for products which present a higher potential harm to patients/animals, more elaborate organisational and technical control measures will be required. Using a structured Quality Risk Management process, manufacturers should consider the risks of cross contamination down to the established level from the HBEL. During the QRM study manufacturers should consider how easily such a quantity of contamination could occur, without detection, at batch and unit dose level.
预计对于对患者/动物具有较高潜在危害的产品，将需要更详尽的组织和技术控制措施。使
用结构化的质量风险管理流程，制造商应将交叉污染的风险降至HBEL的既定水平。在QRM研究期间，制造商应该考虑在批量和单位剂量水平下如何容易地发生这样的量的污染。
The level of detail in the QRM process should be commensurate with the potential harm as indicated by the HBEL and the suitability of control measures supported by practical and science-based evidence.
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