该系列⽂章主要为⼤家分享统计学⽅法在I期剂量递增临床试验设计中的应⽤，⽬的是通过了解更多I期临床试验设计⽅法，以期在临床试验研究中，能够根据实际情况和研究⽬的，选择合适的试验设计⽅法。 提⽰
该⽂章仅是⾃⼰在⼯作中的理解和思考，如有不当，烦请不吝赐教。
今天是开篇，我们不讲具体的⽅法，需要先了解相关概念，为后期各种⽅法的学习奠定理论基础。
概念⼀：
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什么是I期剂量递增临床试验？
I期剂量递增临床试验是初步探索⼈体对新药的最⼤耐受剂量（Maximum Tolerated Dose, MTD）及其产⽣不良反应的耐受性和安全性评价试验，是I期临床试验中的⼀种。主要是基于前期详细的动物实验数据结果和同类药物的临床试验数据结果，估算出新药⾸次⽤于⼈体的最⼤推荐起始剂量和最⼤耐受剂量的范围，进⽽设定不同剂量⽔平，通过临床试验观察⼈体对于新药的耐受程度，出⼈体对新药的最⼤耐受剂量，为后期各阶段临床试验推荐给药剂量提供科学依据。
试验受试者选择：⼀般为健康受试者，但对与某些抗肿瘤药物，通常选择肿瘤患者。
试验样本量：⼀般选择20~30例符合所有⼊选标准但不符合所有排除标准的受试者。
剂量递增试验流程：⼀般设定M个待研究的剂量递增⽔平，并假定随着计量的增加，药物的毒性概率是⾮减的；然后从⼩剂量⽔平单次给药开始，仔细检测出现剂量限制性毒性（Dose Limiting Toxicities，DLT）的受试者个数或者⽐例，最后根据⽅案中规定的试验设计⽅法，判断当前剂量对受试者的安全性，决定后续⼊组受试者的给药剂量⽔平。
概念⼆：
honeys中国什么是MTD？
MTD是最⼤耐受剂量。在动物试验中，⼀般指药物在除急性毒性动物实验外的实验（短期重复实验、亚慢性毒性实验、慢性毒性实验）中不引起实验动物死亡的最⼤剂量。在⼈体试验中，通常指在⽅案规定的DLT观察期内，受试者出现DLT的概率不超过⽬标毒性概率的最⾼剂量。MTD的选择是I期剂量递增试验的主要⽬的，MTD选择的准确度是药物研发成败的关键因素之⼀。在实际研究中，若最终选择的MTD低于真实的MTD，则可能造成后期临床试验中药物有效性降低；若最终选择的MTD⾼于真实的MTD，则可能造成更多的受试者暴露于过⾼的毒性剂量；两者皆可能最终导致新药⽆法通过有效性
和安全性评价⽽批准上市。因此，如何在⼩样本试验并保障受试者安全的情况下准确选择MTD，则要求有相应可靠的试验设计统计学⽅法来保证其实施。
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平台期概念三：
什么是DLT？
DLT是剂量限制性毒性。通常根据美国国家癌症研究所不良事件通⽤术语标准（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE）v5.0或更新版本对所有毒性事件进⾏分级。如果在DLT观察期内发⽣由研究者判断与研究药物有关的毒性事件，该事件将被视为DLT。
在I期剂量递增临床试验中，MTD和DLT是我们经常需要⽤到的两个概念。希望通过上⾯的分享，⼤家对此有所理解。对于MTD的准确选择，合适的临床试验设计⽅法是前提，因为只有在合适的设计⽅法框架下，才能够做到有更⼤⽐例的受试者被分配到MTD⽔平，有更⼩⽐例的受试者分配到⾼于MTD⽔平下进⾏试验，以确保受试者的安全性。
既然临床试验设计⽅法这么重要，那么有哪些剂量递增的设计⽅法呢？
第⼀种⽅法：Rule-based Methods，主要包括经常见到的“3+3”设计、“A+B”设计、Rolling-Six设计、
加速滴定设计、Isotonic设计、Biased Coin设计、Decision theoretic设计等。这类设计因操作⽅便、简单、理解容易⽽常被应⽤于I期剂量递增临床试验。临床研究者和申办者⽆需了解统计学模型和使⽤计算机程序，也⽆需在⽣物统计学家的帮助下即可⾃⾏进⾏MTD的探索研究。但是许多研究（将在后续⽂章中探讨）对⽐发现这类设计偏于保守，选择MTD的准确度不⾼，致使很⾼⽐例的受试者在低剂量⽔平下进⾏试验，低估试验药物的有效性。
第⼆种⽅法：Model-based Methods，主要包括CRM（Continuous Reassessment Method）及其基于CRM延伸的⽅法，如EWOC（Dose Escalation With Overdose Control）设计、Time-to-event CRM、Bayesian model averaging CRM、Bayesian data-augmentation CRM、Partial order CRM、Bivariate CRM等。这种⽅法通过运⽤参数和⾮参数形式的统计模型来选择MTD。相⽐第⼀种⽅法，准确选择MTD的概率更⾼，但是这类设计涉及复杂的统计模型和计算机技术，并且需要⽣物统计学专家根据积累的试验数据对模型进⾏实时更新，⽽且增加了临床研究者和申办者在实际操作中的理解难度。因此在实际应⽤中⽐较少见。
第三种⽅法：Model-assisted Methods，⼜叫做Interval-based Designs，主要包括mTPI（modified Toxicity Probability Interval）设计、BOIN（Bayesian Optimal Interval）设计、CCD（Cumulative Cohort Design）设计、以及基于mTPI 和BOIN的延伸设计等。这类设计结合第⼀种和第⼆种⽅法的优点，它可以将临床试验剂量递增的规则在试验开始之前可视化出来，如同3+3设计，⽅便临床研究者
和申办者理解和实际操作；同时还具备相似于第⼆种⽅法的运⾏特征，如选择MTD的准确度与第⼆种⽅法相似，均优于第⼀种⽅法。
讲了这么多⽅法，如何实现这些⽅法在I期剂量递增临床试验中的应⽤呢？后续⽂章将为⼤家选择⼏种经典的⽅法进⾏分享，希望⼤家继续关注。
参考⽂献
1）陈峰，夏结来.临床试验统计学[M].北京:⼈民卫⽣出版社,2018.
读反对本本主义有感作者：张继巍
⼩研
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