CD47靶点⼤热，天境⽣物Lemzoparlimab突破安全性难题，率先展现潜在疗效CD47单抗集体亮相SITC2020， 天境⽣物同类最优初现端倪
PD-1单抗以其⼴泛的适⽤性和临床价值，成为了近⼏年医药⾏业的热点话题。从2018年底开始，四款国产PD-1单抗陆续上市，逐渐宣告PD-1单抗⾸轮竞争的终结，产品适应症扩张的军备⼤战正式开启。与此同时，医药产业则开始关注另外⼀个问题：谁会是下⼀个PD-1? 很多⼈将希望寄托在另⼀个免疫检查点靶点，CTLA-4⾝上，因为FDA已经伊匹单抗（Ipilimumab）和替西⽊单抗（Tremelimumab）两款产品获美国FDA批准上市。然⽽从⽬前为⽌的临床情况和销量上看，CTLA-4可能还难以接替PD-1的宝座地位。
2020年初，吉利德斥资49亿美元收购了CD47单抗先驱Forty Seven，让这⼀靶点再次转热；2020年下半年，天境⽣物与艾伯维就CD47单抗lemzoparlimab达成了总价值29.4亿美元的全球战略合作，直接将CD47靶点带回了医药产业的舞台中央。在最近的SITC（癌症免疫学会年会）2020上，接连⼏家公司公布的CD47单抗临床试验结果，我们距离CD47单抗的上市，似乎越来越近了。 CD47：下⼀个PD-1
尊严死
CD47靶点上⼀次登上“热搜”要追溯到⼏年前，但当时的热搜却不是什么振奋⼈⼼的消息。2017年底，Tioma（现更名Arch Oncology）终⽌了其CD47单抗Ti-061在欧洲的⼀项实体瘤临床试验；2018年底，新基制药（Celgene）悄然中⽌了其CD47单抗CC-90002⽤于急性髓性⽩⾎病（AML）和⾼风险⾻髓增⽣异常综合征（MDS）的临床试验。接连两个坏消息让⼈们对CD47靶点的价值产⽣了怀疑，甚⾄出现了“CD47败局已定？”这样的⾔论。
究其原因，CD47靶点在⼈体中的分布情况，导致这⼀靶点的创新药研发难度极⾼。
同为免疫检查点，CD47和PD-1之间的基础机理有⼀定共通性。CD47⼤量存在于肿瘤细胞的表⾯，当其与巨噬细胞表⾯的SIRPα结合时，会释放出“别吃我”的信号，防⽌巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作⽤。因此阻断CD47的结合能⼒之后，巨噬细胞就可以正常的识别肿瘤细胞，将其吞噬、消灭。
这个故事听起来就像是把PD-1故事中PD-1换成了CD47，PD-L1换成了SIRPα，T细胞换成了巨噬细胞，如出⼀辙。因此从基础机理上看，CD47单抗确实有成为下⼀个PD-1单抗的潜⼒。
但是与PD-1不同的是，CD47除了在肿瘤表⾯有⼴泛分布之外，⼈体红细胞表⾯同样⼴泛表达CD47。因此如果只是简单的设计能准确识别靶点的CD47单抗，药物在靶向肿瘤的同时，还会将红细胞暴露在巨噬细胞的威胁之下，进⽽引发溶⾎性贫⾎。CD47靶点的成药性也因此⼀直被⼴为诟病。其⾯临的最⼤问题，不是药物的最终疗效，⽽是如何设计抗体，规避不良反应。
的确，Forty Seven 的magrolimab 差点胎死腹中。在⼀期爬坡试验中，在3mg/kg的时候出现了两个DLT。好在他们吸取教训，⽤预激给药的⽅法减低了重度贫⾎的发⽣，即所有患者均先接受1mg/kg的初始剂量，然后才开始给予既定的爬坡剂量。2019年底，Forty Seven率先交出了⼀份漂亮的答卷。在ASH 2019上，Forty Seven公布的1b期临床试验结果显⽰，在CD47单抗magrolimab与阿扎胞苷联合⼀线AML/MDS中，MDS组有12例患者实现了完全缓解
（CR），ORR达到92%；AML组有9例CR，ORR为64%。为了减轻药物的副作⽤，所有患者均接受了1mg/kg的初始剂量的magrolimab，并随着剂量递增，逐步增长到30mg/kg。从当时的统计数据来看，所有患者均耐受性良好。
Forty Seven给出的临床试验结果⽆疑是给市场的⼀针强⼼剂，意味着CD47靶点⾮但不是⽆法成药，反⽽有极⾼的临床价值。
虽然Forty Seven是第⼀个给出积极临床试验结果的企业，但却并不是CD47单抗研发路上的独⾏者。全球正瞄准着CD47单抗的企业有近20家，其中包括了多家中国创新药企业。
TJC4亮相SITC2020，安全性与疗效俱佳
SITC2020上，天境⽣物、信达⽣物、康⽅⽣物等多家中国创新药企业给出了⾃⼰CD47单抗的答卷。
其中刚刚与艾伯维达成合作的天境⽣物⾃然成了⼈们关注的中⼼，⼤家都很感兴趣，让艾伯维拿出近30亿美元的lemzoparlimab（TJC4）
达成合作的天境⽣物⾃然成了⼈们关注的中⼼，⼤家都很感兴趣，让艾伯维拿出近30亿美元的lemzoparlimab（TJC4）究竟表现如何？
河南教育学院学报天境⽣物从创始之初就⼀直关注CD47靶点，即使在这⼀靶点不被外界看好的阶段也从未放弃。天境⽣物董事长臧敬五博⼠曾在与动脉⽹的对话中表⽰，由于PD-1/PD-L1和CAR-T的爆红，创新药⾏业都在关注T细胞相关的疗法。所以天境⽣物四年前就制定了差异化竞争的路线，将⾃⼰的⽬光锁定在其他免疫细胞和改变肿瘤微环境相关的新靶点上。⽽
CD47，作为调控巨噬细胞功能的重要通路之⼀，⾃然受到了天境⽣物的重点关注。
Lemzoparlimab在研发路上始终保持领先地位。在临床前实验中就表现出了与肿瘤CD47的⾼亲和⼒，并且与红细胞表⾯的CD47低限度结合。在临床前的⾷蟹猴毒理实验中，lemzoparlimab在重复给药⾼达100mg/kg的⾼剂量下，依然保持着良好的耐受性。
基于优秀的临床前实验结果，2019年1⽉，lemzoparlimab获得美国FDA临床试验许可，并在当年6⽉完成⾸例患者给药；随后不久，2019年7⽉，lemzoparlimab的1/2a期临床试验申请⼜被中国国家药监局（CDE）批准，并在次年4⽉完成⾸例患者给药。
什么是按劳分配
Lemzoparlimab的迅猛进展很快被跨国药企察觉。在艾伯维重⾦押注之前，默沙东就先向lemzoparlimab抛出了橄榄枝。2019年9⽉，天境⽣物与默沙东建⽴临床合作伙伴关系。默沙东将⾃⼰的PD-1单抗明星产品Keytruda与TJC4⼀同开展联合相关的临床研究。两代免疫检查点抑制剂的强强联合，着实令⼈期待。
到如今，TJC4的⾸个临床试验逐渐接近尾声，也让我们得以⾸次窥探其将提供的临床价值。与Forty Seven选择从⾎液瘤⼊⼿不同，天境⽣物直接指向难以攻克的实体瘤，与之正⾯对垒。在这项1期临床实验中，lemzoparlimab继续进⼀步证实了⾃⼰在临床前实验中验证过的良好安全性。
达扎活佛
1期临床试验中的安全性相关数据
在没有任何预激给药的情况下,lemzoparlimab每周给药，从最低剂量(1 mg/kg)⾄最⾼剂量(30 mg/kg)范围内显⽰出良好的耐受性，在所有剂量组中均未观察到剂量限制性毒性和溶⾎性贫⾎。在中⾄⾼剂量，lemzoparlimab单剂注射的药代动⼒学特征呈线性，⽆明显抗原“沉没效应”。⽆剂量限制性毒性（DLT）事件发⽣。
正如我们此前分析的，在临床实验中实现安全性的验证，对于正处于研发阶段的CD47单抗来说，⾮常重要。所以lemzoparlimab在1期临床试验中表现出的良好安全性可谓是⼀颗定⼼丸。
参与临床试验患者的情况girp
参与临床试验患者的情况
同时在本次临床试验中，TJC4也初步展现出了⾃⼰的疗效。截⽌到2020年11⽉10⽇，所有患者中已经出现了1例
PR（部分缓解）、3例SD（疾病稳定）。PR的患者为74岁男性，为⿊⾊素瘤患者（肝转移），此前经过6个⽉Opdivo 单药和Opdivo+Yervoy的联合。Lemzoparlimab第3个周期的第⼀天出现缓解，⽬前处于持续缓解阶段。
相较于此前已经公布的同类产品结果，lemzoparlimab凭借1期临床试验表现出的安全性和初步疗效从⼀众同类产品中脱颖⽽出，展现出⾃⼰“Best-in-Class”的潜质。
双轮驱动，加速商业化进程
发展⾄今，天境⽣物沿着⾃⼰选择的路线，形成了⾃主研发+Licence in的双轮驱动发展模式。
创新药研发需要长时间的积累和漫长的临床试验过程。天境⽣物需要⼀个合适的途径来保证⾃⼰可以在⾃主研发的同时，获取⼀定的收⼊以平衡⾃⼰长期研发中的投⼊。⼤多数创新药企业都⾯临着相同的问题，不同企业在解决⽅案的选择上并不完全⼀致。有的选择与其他药企合作以分摊研发成本，有的选择开展仿制产品研发。天境⽣物则做出了从外部引⼊药物产品的战术选择。2013上海高考物理
凭借⾃⼰优秀的⾏业认知和项⽬发掘能⼒，天境⽣物瞄准国外创新药在国内外上市的时间差，通过合作引进全球经临床验证的优秀创新药产品，同时凭借⾃⼰在临床开发和注册申报能⼒上的优势，推动这些产品快速上市。这些引进药物产品将在短期内弥补天境⽣物⾃研产品上市周期长的缺点，帮助天境⽣物更早的进⼊盈利阶段。
天境⽣物CEO申华琼博⼠告诉我们，天境⽣物在引进产品上的选择有着⼀套⾃⼰的⽅法论：“从长远来讲，引进药物的主要⽬的是填充我们在⾃主研发过程的产品空窗期。在引进药物的时候，我们会根据⾃⾝特点去选择与我们的药物管线相匹配，能在我们的投资组合中体现价值，同时还要可以在较短的时间中在国内上市的新药产品。所以我们在引进⽬标的选择上是⾮常有针对性的。”
天境⽣物的管线情况
天境⽣物的引进产品管线⽬前都进展顺利，五条主要产品管线都已经顺利进⼊临床阶段。其中核⼼产品TJ202是⼀款潜在同类最佳的产品，针对的多发性⾻髓瘤表⾯CD38抗原，已经进⼊了Ⅲ期临床阶段。如果研发进展顺利的话，天境⽣物或将推动TJ202于2021年申请上市。
在⾃研产品⽅⾯，天境⽣物拥有四个⽣物药开发的先进技术平台，分别⽤于研发单克隆抗体、双特异性抗体、HyFc融合蛋⽩和抗体-细胞因⼦结合物。在产品⽅⾯，三个进展较快的产品已经在美国开展临床试验。
事实上天境⽣物的⾃研管线发展速度本应⽐现在更快。但是在发展的过程中，天境⽣物选择性剥离了⼀部分产品管线，⽐如向乐普医疗转让PD-L1单抗，向⽯药集团转让hGLP-1-Fc融合蛋⽩产品TJ103，以及授权韩国⽣物技术公司ABL Bio 双特异性抗体项⽬除⼤中华区以外的权益等。
这种抉择背后，其实与天境⽣物做⾼度差异化产品的初⼼紧密相连。天境⽣物对外转让的很多项⽬，并不是项⽬本⾝不
这种抉择背后，其实与天境⽣物做⾼度差异化产品的初⼼紧密相连。天境⽣物对外转让的很多项⽬，并不是项⽬本⾝不好。尽管它们仍然是⾮常有价值的项⽬，但对于天境⽣物来说，这个项⽬已经与他们⾃⾝的定位不再相符，这时就会选择转让。
回到lemzoparlimab，⽬前为⽌仍然没有同类产品上市的CD47单抗，⽆疑是符合天境⽣物“⾼度差异化产品”的初⼼的。如今⼜展现出明确的安全性和临床价值，再加上跨国药企艾伯维在背后⽀持，lemzoparlimab显然已经成为了CD47单抗赛道上最具前景的产品之⼀。
对于CD47单抗的⼀系列竞争才刚刚开始，最终⿅死谁⼿还犹未可知。从⽬前的发展情况上看，国内创新药企业很有机会在这⼀靶点上拿下First in Class。⽬前处于领先杆位的天境⽣物也将携lemzoparlimab⼀同，成为这场竞争中的⽣⼒军，让中国的创新药变成世界的创新药。
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