2022-12-18病例BCL2-R阴性CD23阳性滤泡中心淋巴瘤 赖继秋第五版WHO滤泡性淋巴瘤（FL）分类：
原位滤泡B细胞肿瘤（In situ follicular B-Cell neoplasm） 滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma）
儿童型滤泡性淋巴瘤（Paediatric-type follicular lymphoma）
十二指肠型滤泡性淋巴瘤（Duodenal-type follicular lymphoma）
滤泡性淋巴瘤（FL）进一步细分为经典型滤泡性淋巴瘤（cFL）、滤泡性大B细胞淋巴瘤（FLBL）和FL伴罕见特征（uFL） 经典型滤泡性淋巴瘤（cFL）：1）绝大多数FL（85%）至少部分具有滤泡生长模式，由中心细胞和中心母细胞组成，2）具有IGH::BCL2融合相关的t（14；18）（q32；q21）易位。这些特征称为经典型FL（cFL）。
根据细胞形态和生长方式，新引入的uFL亚型又可细分为：
滤泡性淋巴瘤伴“母细胞样”或“大中心细胞”变异型细胞学特征：频繁地表现出免疫表型的变异和基因型的多样性，预后较差，这种FL需要鉴别大B细胞淋巴瘤伴IRF4重排。
弥漫性生长方式为主型滤泡性淋巴瘤：常具以下特征：1）腹股沟区的大肿块；2）低分期；3）常伴有CD23表达；4）IGH::BCL2融合缺失；5）频繁的STAT6突变以及1p36缺失或TNFRSF14突变。 国际共识分类（ICC）The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms：
BCL2重排（BCL2-R）阴性的结内滤泡性淋巴瘤（FL）在遗传学和临床上都具有异质性。现在提出了一个特定亚型做为临时的新病种，即BCL2-R阴性CD23阳性滤泡中心淋巴瘤。它CD23阳性伴STAT6突变、低分期、以弥漫性生长模式为主，典型表现为腹股沟局限性受累。
图1.弥漫型FL变异。切除淋巴结活检显示广泛的淋巴结和周围组织，呈弥漫性模式(90%)，
但也显示局灶性滤泡分布（10%）(A、HE染）。肿瘤性滤泡散在且小（称为微滤泡），滤泡内和弥漫性病灶瘤细胞具有相同的中心细胞形态学特征(B, C;HE染)。免疫组化示弥漫区和滤泡区瘤细胞CD20 均阳性(D)，但仅滤泡区瘤细胞表达CD10 (E)和BCL6(未显示)。瘤细胞弱表达BCL2(F)。弥漫区和滤泡区(G, H) CD23均呈阳性。
滤泡性淋巴瘤(FL)是由生发中心 B 细胞(即中心母细胞和中心细胞)组成的淋巴瘤，几乎总是表现出至少一种局灶性滤泡生长模式。大多数病例具有特征性的
CD5-、CD10+、BCL6+和 BCL2+免疫表型，85 %的病例表现出标志性的易位 t(14；18)(q32；q21)导致 IGH::BCL2融合。尽管 FL 典型的临床病理表现已被公认，但具有不寻常的临床、形态学、免疫表型和遗传特征的病例可能会在诊断和命名上造成问题。包括早期病变、局部结外表现、不常见的免疫表型、罕
见的遗传改变、弥漫性变异和边缘区分化。
免疫表型
吕贝卡FL 细 胞 表 达 广泛 B 淋 巴 细 胞 抗 原(CD19、CD20、CD22、CD79a、PAX-5)和有或无
IgD 的IgM。与正常的 GC 细胞相似，FL 细胞表达 CD10 和BCL6，通常在肿瘤性滤泡中比在滤泡间区域更强。此外，一部分 FL 特别分级的 3B 可能是 CD10 和/或 BCL6阴性。在这种情况下，应进行其他 GC 标记，包括GCET1、HGAL (GCET2)、LMO2 和/或 MEF2B，以建立 GC表型并排除其他 B 细胞淋巴瘤诊断。
尽管大多数GC 标记物在骨髓 FL 浸润中可能下调，但最近开发的新标记物如 GCET1、人类生发中心相关淋巴瘤(HGAL)和LIM-only 转录因子 2 (LMO2)可用于检测结外 FL，尤其是缺乏 CD10 的病例。在研讨会研究的大多数BCL6 和/或 CD10 阴性的真正 FL 病例中，HGAL 和 LMO2呈阳性。自耦变压器
HGAL，也称为 GCET2，在正常 GC B 细胞的细胞质和 GC细胞衍生的淋巴瘤中表达，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)、FL、Burkitt 淋巴瘤和原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤 的 亚 。 据 报 道 HGAL 表 达 在 检 测 FL 时 比LMO2、CD10 和 BCL6 更敏感。不表达 CD10 和/或 BCL6 的FL 通常对 HGAL 呈阳性，尽管在一些 HGAL 阴性的病例中可能是 BCL6+。
基因组学
pctools5.0FL 伴 BCL2 重排(bcl 2-R)t(14；18)(q32；q21)或在极少数情况下其变体 t(2；18)(p12；q21)或 t(18；22)(q21；q11)是 85–90%病例中发生的经典型 FL 的标志，并导致抗凋亡蛋白 BCL2 的过度表达。像 BCL2 染一样，BCL2-R 在低级别 FL 中比在高级别FL 中更常见。然而，t(14；18)也可以在健康成人的外周血中以非常低的水平检测到(称为“FL 样细胞”)，这表明易位本身不足以形成 FL，完全转化需要额外的遗传改变。事实上，获得t(14；18)允许 FL 样细胞反复重新进入 GC，并参与多轮体细胞超突变(SHM)和类别转换重组(CSR ),增加了基因组不稳定性累积的风险。表观遗传调节因子和染 质重塑基因的突变是经典FL中 最 常 见 的 。其 中 ， 染 质 重 塑 基 因 如 KMT2D/MLL2、CREBBP 和 EP300 突变代表了经典 FL 的早期驱动因素。表观遗传失调包括 25%病例中发生的 EZH2 功能获得性突变，这可能使它们成为 EZH2 抑制的良好候选对象。其他不太常见的表观遗传修饰基因突变见于ARID1A、MEF2B 和 KMT2C基因。由于 AID 活性，BCL2 突变很常见。可以观察到 TNFRSF14 突变和缺失。此外，其 他 涉 及 细 胞 信 号 的 突 变 ， 如 STAT6 、 CARD11 和FOXO1，不太常见。TP53 或 CDKN2A 和 MYC 易位的基因组改变通常与高级别特征和/或转化风险相关。根据文献，MYC 和 TP53 IHC 可用作检测这些基因间遗传改变的筛选，但不同研究间的敏感性和特异性不同。此外，新 FL-BCL2-R 与 MY
克钦族C-R 的预后价值仍有争议。基于有限的可用数据，新的 FL-BCL2-R/MYCR 不应包括在伴有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级 B细胞淋巴瘤类别中。目前，调查因为不建议常规检查 MYC-R 或 TP53 突变的存在。此外，针对 FL 预后的其他辅助基因组研究，如 M7-FLIPI，仍在研究中。
无 BCL2 重排的 FL(BCL2- R 阴性)BCL2-R 阴性的 FL，占 FL 病例的10-15 %,在遗传学和临床上都是异源的。这一组包括一些经典的 FL 以及应单独诊断的其它形式的 FL。至少有三组被确认:(1)伴 BCL6-R 的 FL 似乎与经典的 FL BCL2-R 有相似的遗传改变，但频率不同。尽管对 FL BCL6-R 的研究仍然是异质性的，很难与 FL BCL2-R 进行比较，但这类病例与更具侵袭性的疾病有关。它们较少表达 CD10，而且 MUM1/IRF4 常呈阳性。本组中报道了NOTCH突变，提示与淋巴结MZL重叠;2) BCL2-R 阴性和 BCL6-R 阴性病例通常缺乏 CD10 和 CD23 表达，这也提出了淋巴结MZL 的问题。在这种情况下，NGS 分析可以帮助鉴别诊断；3)新的临时实体 BCL2-R 阴性，CD23+ FCL
BCL2-R 阴性 CD23+滤泡中心淋巴瘤(FCL)
在 2009 年，Katzenberger 等人，描述了具有不寻常的临床和病理特征的 FL 弥漫性变异。
随后，发现这些病例经常携带 STAT6 突变。进一步的研究报道CD23 表达与 STAT6 突变密切相关，STAT6 突变的特征与局部疾病相关。此外，据了解，至少有 30%的病例是纯滤泡性的。由于它们的特征、临床、形态学和分子特征，2022 年ICC建议将这些病例作为临时实体进行分类。BCL2-R 阴性 CD23+ FCL 这一特殊类型在第5版世卫组织中未被承认 ，尽管被标识为“弥漫型”的亚型有一些重叠 ，BCL2-R 阴性CD23+ FCL 在女性中更常见(男性:女性= 2:1 )，通常表现为腹股沟受累，但也可能出现非腹股沟表现，包括颈部、腋窝，甚至腹膜后 。患者通常表现为低临床分期。典型的组织学特征如图所示。诊断标准包括没有t(14；18)、CD23 的表达和至少一种 GC 标记。BCL2 染通常为阴性或弱阳性。分子特征包括高频率的 STAT6和 CREBBP 共突变，以及 1q 增益和重复性缺失 1p36 缺失/TNFRS14 异常。后者已在可变频率(30–97%)下进行了描述。如上所述，CD23 表达是检测 STAT6突变的一个有用的替代标记。有趣的是，没有STAT6 突变的 BCL2-R 阴性 CD23+ FCL 携带 SOCS1 突变，已知 SOCS1 突变位于 STAT6 的上游，因此有助于STAT6 的激活。
图1.BCL2-R 阴性CD23+滤泡中心淋巴瘤，以弥漫性生长模式为主。腹股沟淋巴结，呈非典型淋巴样扩张（A，H&E）。肿瘤细胞是 CD20 阳性(B)，CD10 阴性(C)，BCL2 阴性(D)和 CD23 阳性(E)。CD21显示没有FDC网(F)。使用BCL2（G；插图×6000）和BCL6（H；插图×6000）的分离探针进行的间期荧光原位杂交（FISH）均为阴性
具有 CD23 表达、1p36/TNFRSF14 异常和 STAT6 突变的 t(14;18) 阴性淋巴结弥漫性滤泡性淋巴瘤变异亚型的特征
弥漫性生长模式和 CD23 共表达在淋巴结滤泡性淋巴瘤中并不常见，可能会给诊断带来挑战。2009 年的一个病例系列(Katzenberger 等人)提出了一种独特的结节滤泡性淋巴瘤形态学变异，其特征是弥漫性结构，缺乏t(14；18) IGH/BCL2 易位，存在 1p36 缺失，经常性腹股沟淋巴结受累，CD23 共表达，以及低临床分期。关于 CD23+滤泡性淋巴瘤的其他研究虽然与腹股沟部位相关，但没有具体描述这种结构。此外，没有后续研究将这些病例的组织病理学和细胞遗传学/分子特征联系起来，它们仍然是一个诊断问题。我们研究了 11 例弥漫性 CD23+滤泡性淋巴瘤，其组织病理学特征与 Katzenberger 等人描述的相似。结合相关的临床信息，我们详细描述了它们的组织病理学、IGH/BCL2 易位状态、淋巴瘤相
关的染体获得/缺失，以及通过大规模平行测序评估 220 个淋巴瘤相关基因的突变。所有病例均表现为在界限不清的残余生发中心周围弥漫性生长，CD23 表达一致，中心细胞/中心母细胞混合细胞学形态，且表达至少一种生发中心标记。11 例中有 10 例累及腹股沟淋巴结，5 例单独累及。通过荧光原位杂交分析，绝大多数缺乏 IGH/BCL2 易位(9/11)。在5例患者中发现1p36缺失，其中包括TNFRSF14。在6例缺乏1p36缺失的病例中，有3例发现了TNFRSF14突变，突出了1p36/ TNFRSF14异常与这种滤泡性淋巴瘤变异有很强相关性。此外，11 例受试者中有 9 例(82%)有 STAT6 突变，通过免疫组织化学可在突变病例中检测到核 P-STAT6 表达。STAT6 突变的比例高于最近报道的常规滤泡性淋巴瘤(11%)。这些发现支持了 t(14；18)阴性淋巴结滤泡性淋巴瘤，表明白细胞介素(IL)-4/JAK/STAT6 途径在这种变异中的重要性。
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