基础医学与临床Basic & C/nical Mediciuv Ap/i 2021VoP41 Nod国家法
2991年 4月 第41卷第4期
文章编号：10016325(2021 04-/539-/4
短篇综述
线粒体功能障碍在急性肾损伤向慢性肾脏疾病转变中的作用 张欣，廖晓辉*
*收稿日期：2020-08-28 修回日期：2024-10-90
基金项目：国家自然科学基金(8173609)
* 通信作者(2匸)$00］«101£ author ) : *******************.co
(重庆医科大学附属第二医院肾内科，重庆400014)
扌商要：急性肾损伤(AKI )是一种发病率较高的临床综合征，会使远期慢性肾脏病(CKD)的发病率明显上升，其机
制目前尚不完全明确，可能包括细胞周期停滞、小管上皮周围毛细血管变少、炎性细胞浸润等。线粒体功能障碍在 其中的作用主要包括导致了过度氧化应激、促进炎性反应的发生及进展、直接诱导肾小管细胞凋亡等。 关键词：急性肾损伤；慢性肾脏病；线粒体；氧化应激反应中图分类号:R36
文献标志码:A
Rolc of miWchcwUAa- dysfunctWo
in tPc Ransitiox of acoto renal injnry to cOrooic kinuey disease
ZHANG XU , LIAO Xiao-huU
(DepaAmedt cf Neghrology , the Second Affiliated Hospital cf ChcwvqGv Medical Univexity , ChcwvqGv 440010 , ChWa )
Abstect : Acute kGuev injury ( AKI ) is a c/nical synbrome with a high incidence ； which will significant-o in
crease the ibcUexco of chmoic kidnu disease (CKD) - The mechanism of AKPCKD transition is not cUar. It may incluPe cell cycle uxst, fewer capilUXes axunb the tuhule epithebum , inUammatox cell in/ltratiox and sv on. M/ocUodb/al dysfuuctiop consequedt-y Uads to oxidative stress , ：—011皿000 response and renal tuPular cell aop-
tosis resulting in AKPCKD transition couclmWely.
Key weeis : acute kidney Ujury ； ckroxie kidney disease ； miUckoxb/ox ; oxidative stress
急性肾损伤(acute kUuey injux , AKI )是一种
以突发肾小球滤过率下降为特征的一种临床综合
征，广泛出现于肾缺血再灌注、脓毒血症、联合使用 肾毒物、使用造影剂和血压过低等诸多危险因
素后，其特征包括发病率高、病死率高，病因多样、临 床缺乏有效的手段等。AKI 是导致慢性肾脏病
(chronic kUuey disease , CKD )的主要风险之一。传
统观点认为,AKI 发生后，如患者的肾功能指标恢复
正常，即可以终止。而现在越来越多的观点倾
向于认为发生AKI 的严重程度、频率、持续时间，同 时包括年龄、共病等临床因素，与CKD 发生的概率
有一定的相关性，即使是最轻程度的AKI ，也会导致 患者后期CKD 的发病概率升高［］。然而，对于AKI
患者, 其 肾 期 可恢复 的患者，其
测及策略尚无共识，因此积极研究AKI 向CKD 转换的机制并从中得到临床监测及用药的启发是十
分有意义的。
AKI 的病理特征是肾小管上皮细胞的损伤和死
590基础医学与临床Basic&Clinical Mebicina266801(4)
亡。在多数情况下，一部分肾小管上皮细胞受到了损伤，剩下存活的肾小管上皮细胞可进行去分化和增殖，逐渐代替受损的肾小管上皮细胞，从而恢复肾小管的完整性；在一些情况下，肾小管上皮细胞的修复可能不完全，这通常会导致以纤维化为特征的慢性肾病。本文将对AKI向CKD转化的机制，特别是线粒体功能障碍相关机制作一综述。
1AKI后发生的CKD相关流行病学AKI的住院总患病率的估计值在1%~66%［s］。从世界范围内的300多个IFU67033例患者的临床资料中，得出IFU中AKI的总发病率为2.5%~ 96i6%［5］o所有AKI患者中约5%的患者需要肾脏代替⑷。
AKI后肾功能完全恢复正常的患者之后发生CKD的概率要明显高于其他未发生过AKI的人。在一个包含8000余病例的多中心队列研究中，对发生过AKI的患者的肾脏结局予以4至75个月的随访显示,AKI后CKD和终末期肾病(exh stage rexal disease,ESRD)的发病率分别为29.5%和&6%，远高于未发生AKI的患者⑷。另有1项随访中位时间S o9年的临床研究显示AKI后CKD的发生率为17i C%-］。因此，在临床工作中，应该对AKI 的及后续的随访工作更为重视。
2AKI向CKD转换的机制
AKI向CKD转换的细胞和分子基础非常复杂，涉及多种机制，包括细胞周期阻滞、肾小管的修复失调、间质炎性反应及炎性细胞浸润、肌成纤维细胞募集和基质沉积直接导致的纤维化、自噬和衰老、血流动力学异常、内质网应激、补体的异常激活等m59。单侧缺血再灌注和反复小剂量顺钳干预两种AKT CKD模型中均证实T细胞、B细胞等炎性细胞大量浸润慢性炎性反应的存在会导致肾功能不全和随后的纤维化产生［I4：o氯沙坦钾可大大降低缺血再灌注AKI小鼠功能恢复后CKD的发生率和死亡率，证明了肾素-血管紧张素系统的过度激活导致的血流动力学异常对AKTCKD转换的推动作用，这一结论目前已在临床研究中得到了初步验证［1)：o E3-泛素连接酶鼠双微粒体6(muring4oyblg minuta6, MDM2)在顺*暴露的AKTCKD模型中，从细胞核穿梭至细胞膜导致了/98升高、细胞周期G//M阻滞，进而参与了AKI后CKD的发生-/.。
3线粒体功能障碍在AKI向CKD转变中起到了重要作用
肾脏是全身线粒体密度最高的器官，肾脏约耗人体17%的总氧，而质量仅占体质量的015%左右，可以说线粒体作为细胞有氧呼吸、能量供应及代谢的中心，其功能对肾脏健康有至关重要的作用。
长期观察缺血再灌注损伤大鼠模型，其部分近端肾小管上皮细胞不能再通过分化恢复正常功能，而是增殖停滞、萎缩，萎缩的肾小管在病理学上表现出促生长肽产生的增加、间质成纤维细胞的增殖和愈加明显的纤维化。对萎缩的肾小管进行观察、检测，其细胞内的线粒体数目明显减少、0丢失、自噬
溶酶体变大、质量持续丧失，同时大鼠肾脏组织中氧化剂敏感线粒体蛋白MPV17L大规模丢失，缺氧标志物的表达升高及乳酸、丙酮酸等糖酵解产物的含量也增加，提示了AKI后线粒体耗竭导致了代谢的不可逆转性，从而促进了早期纤维化的产生。
3.1AKI后线粒体损伤导致的氧化应激反应促进了CKD的发生
肾脏近端小管细胞是仅依赖于有氧代谢的高代谢细胞，其能量供应主要来源于大量线粒体中的脂肪酸氧化(fatty acid oxidatOn,FAO)，在不同类型的AKI中FAO关键酶和调节因子的表达降低，导致氧化应激的发生，表现为近端肾小管细胞脂质积聚、
ATP耗竭，最终导致肾脏的纤维化-/］。磷酸毗哆醛、褪黑激素及茯苓酸A可降低细胞的氧化应激反应，均能使缺血再灌注AKI动物模型的远期肾功能明显恢复，同时能显著降低肾脏纤维化水平［136/：。
3.2AKI后线粒体损伤通过直接介导炎性反应促进CKD的发生
线粒体功能障碍可以启动调控内含核&酸结合域、富含亮氨酸重复序列家族、8d域的NLRP8 -NOD(nnclu/dv binUbg o/pomeOzation domain)-S/g recepOrs(NLRP3).炎性小体，直接导致炎性反应发生。除此之外,AKI受损的线粒体释放如活性氧、DNA和心磷脂等危险因子，这些分子可导致NLRP8炎性反应活化和白细胞介素68(bteOeubb-18,1L68)、白细胞介素T0(bteOeubb-10,IL60)的马旭初
张欣线粒体功能障碍在急，性肾损伤向慢性肾脏疾病转变中的作用521
上调；这些炎性因子表达的持续增加，在缺血后1个月才开始出现，仅予以有丝分裂保护剂(SS-C1；依拉米普利)，所有炎性反应标志物的表达水平均有改善［5］。线粒体DNA与内质网膜分子可产生相互作用，也称为细胞器串扰，也可直接触发AKI肾小管炎性反应的进展，作为一种新的炎性途径促进CKD的进展［1］。
3.3AKI后线粒体损伤通过介导细胞凋亡促进CKD的发生
在缺血再灌注/J、鼠模型中观察到了线粒体通透性转换孑L(mitocUoyb/al uemeabi/ty traus/Wp pore, mPTP)的开放和随后的细胞死亡，亲环素D(CypD)是mPTP的重要组成部分，p53-CypD复合物与细胞死亡有关，通过进一步的体外实验，验证了p93-Cy/D复合物通过mPTP开放介导肾小管细胞凋亡的假说［5］。
4临床研究方向
目前尚无达成共识的临床药物用于或预防AKI向CKD的转化。有观点表明在AKI急性期后使用RAAS受体阻滞剂可以预防远期CKD的进展，但目前尚需要更多的临床证据支持这一观点［1］。针对上皮间质转化-miRNA(EMT-miRNA)对AKI向CKD的推动作用，miR-/1-3q(或其模拟物)的过表达可以减
轻肾组织损伤的程度［0］。人脂肪源性间充质干细胞(humau adWose-Pe/ved mesexchymal sWm cells,2ADMSCs)在缺血再灌注小鼠模型中证实有预防AKPCKD转变的切实效果〔91］。牛磺去氧胆酸(tadmursodeaxycholic acid,TUDCA)和4-苯基丁酸(2-qUexylbuty/c acU,4-CBA)的可抑制缺血后肾脏的内质网应激，从而阻止AKI小鼠向CKD进展⑺。生长因子，如表皮生长因子(uiduxU gxwth factor；EGF)、胰岛素样生长因子(egidemal growth factor；IGF-和转化生长因子/(tAIy/mUg growth factor bho,TGF/)等近期也被作为AKI和AKPCKD转变的靶点2/］。
在抑制线粒体功能障碍方面，除了上文提到氧化应激抑制剂磷酸毗哆醛、褪黑激素、茯苓酸A等, N-乙酰半胱氨酸(N-ycetyt-cyhWne,NAC)等，鱼藤酮也可以通过直接保护线粒体，有效阻止AKI向CKD 的进展⑺苯1。Cy/D抑制剂环抱霉素A或5RNA可通过抑制ATP耗竭的HKF细胞中mPTP的开放，阻止线粒体膜去极化和减少凋亡，从而达到肾脏保护作用。
5问题与展望
由于AKI病因的多发性和机制的复杂性，目前对于AKI的仍缺乏突破性进展，尤其是距离大范围的临床应用仍有一段距离，包括本院课题组对肝再生增强因子可通过调节线粒体动力学、促进线体生物发生减肾期的损。
在近年越来越认识到AKI后CKD的发生，应该将AKI药物效果的随访时间延长，以远期肾脏情况的
预后而不是一时的检验学结果来评估AKI 的效果。因此，需要进一步研究AKI向CKD进展的机制，特别是线粒体相关机制，为临床减少AKI 后CKD、ESRD的发生，提供更多潜在靶点。
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