实验八十三 磺胺的制备
磺胺药物是含磺胺基团合成抗菌药的总称，能抑制多种细菌和少数病毒的生长和繁殖，用于防治多种病菌感染。磺胺药曾在保障人类生命健康方面发挥过重要作用，在抗菌素问世后，虽然失去了先前作为普遍使用的抗菌剂的重要性，但在某些中仍然应用。磺胺药的一般结构为：
由于磺胺基上的氮原子的取代基不同而形成不同的磺胺药物。虽然合成的磺胺衍生物多达一千种以上，但真正用于临床的只有为数不多的十多种，而且大多数磺胺药物R1和R2为H。本实验将要合成的磺胺是最简单的磺胺类药物。
磺胺的制备从苯和简单的脂肪族化合物开始，其中包括许多中间体，这些中间体有的需要分离提纯出来，有的不需要精制就可直接用于下一步的合成。
合成路线：
Preparation of acetanilide
【目的与要求】
2. 进一步熟悉固体有机物的提纯的方法——重结晶。
【基本原理】
芳胺的乙酰化在有机合成中有着重要的作用, 例如保护氨基。一级和二级芳胺在合成中通常被转化为它们的乙酰化衍生物，以降低芳胺对氧化降价的敏感性或避免与其它功能基或试剂（如RCOCl，－SO2Cl，HNO2等）之间发生不必要的反应。同时，氨基经酰化后，降低了氨基在亲电取代（特别是卤化）中的活化能力，使其由很强的第Ⅰ类定位基变为中强度的第Ⅰ类定位基，使反应由多元取代变为有用的一元取代；由于乙酰基的空间效应，对位取代产物的比例提高。在合成的最后步骤，氨基很容易通过酰胺在酸碱催化下水解被游离出来。 芳胺可用酰氯、酸酐或冰醋酸来进行酰化，冰醋酸易得，价格便宜，但需要较长的反应时间，适合于规模较大的制备。酸酐一般来说是比酰氯更好的酰化试剂。用游离胺与纯乙酸酐进行酰化，常伴有二乙酰胺[ArN(COCH3)2]副产物的生成。但如果在醋酸－醋酸钠的缓
冲溶液中进行酰化，由于酸酐的水解速度比酰化速度慢的多，可以得到高纯度的产物。但这一方法不适合于硝基苯胺和其它碱性很弱的芳胺的酰化。
本实验是用冰醋酸作乙酰化试剂的。
【试剂与规格】
苯胺 C.P. ≥99％ 冰醋酸 C.P. ≥99％
【物理常数及化学性质】
苯胺(aniline)：分子量 93.13，沸点 184℃， 1.022, 1.5863。微溶于水（3.7g/100g水），易溶于乙醇、乙醚和苯。该品有毒，吸入、口服或皮肤接触都有危害。
乙酰苯胺(acetanilide)：分子量 135.17，熔点 114℃， 1.219。微溶于冷水，易溶于乙醇、乙醚及热水。本品具刺激性。避免皮肤接触或由呼吸和消化系统进入体内。能抑制中枢神经系统和心血管。
【操作步骤】整数规划
在50mL圆底烧瓶中，加入10mL(10.2g, 0.11mol)苯胺[注1]、15mL(15.7g, 0.26mol)冰醋酸及少许锌粉(约0.1g)[注2], 装上一短的刺形分馏柱[注3]，其上端装一温度计，支管通过支管接引管与接受瓶相连，接受瓶外部用冷水浴冷却。
将圆底烧瓶缓缓加热，使反应物保持微沸约15min。然后逐渐升高温度，当温度计读数达到100℃左右时，支管即有液体流出。维持温度在100～110℃之间反应约1.5h, 生成的水及大部分醋酸已被蒸出[注4]，此时温度计读数下降，表示反应已经完成。在搅拌下趁热将反应物倒入200mL冰水中[注5]，冷却后抽滤析出的固体，用冷水洗涤。粗产物用水重结晶，产量9～10g，熔点113～114℃。
【附注】
[1] 久置的苯胺深有杂质，会影响乙酰苯胺的质量，故最好用新蒸的苯胺。
[2] 加入锌粉的目的，是防止苯胺在反应过程中被氧化，生成有的杂质。
[3] 因属少量制备， 最好用微量分馏管代替刺形分馏柱。分馏管支管用一段橡皮管与一玻璃弯管相连玻璃管下端伸入试管中，试管外部用冷水浴冷却。
[4] 收集醋酸及水的总体积约为4.5mL.
[5] 反应物冷却后，固体产物立即析出，沾在瓶壁不易处理。故须趁热在搅动下倒入冷水中，以除去过量的醋酸及未作用的苯胺(多维视觉训练它可成为苯胺醋酸盐而溶于水)。
【思考题】
1. 假设用8mL苯胺和9mL乙酸酐制备乙酰苯胺，哪种试剂是过量的？乙酰苯胺的理论产率是多少？
2. 反应时为什么要控制冷凝管上端的温度在微笑图书室100～110℃？
3. 用苯胺作原料进行苯环上的某些取代反应时，为什么常常先要进行酰化？
Preparation of sulfanilamide
【目的与要求】
1. 学习对氨基苯磺酰胺的制备方法。
2. 通过对氨基苯磺酰胺的制备，掌握酰氯的氨解和乙酰氨基衍生物的水解。
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【基本原理】
反应式：
【试剂与规格】
乙酰苯胺（自制） [注1] C.P . ≥99％
【物理常数及化学性质】
对氨基苯磺酰胺(sulfanilamide)：分子量 172.21，熔点 163~164℃。易溶于沸水、丙酮及乙醇，难溶于乙醚及氯仿。
【操作步骤】
1. 对乙酰氨基苯磺酰氯
在100mL干燥的锥形瓶中，加入5g(0.037mol)干燥的乙酰苯胺，用小火加热熔化[注2]。瓶壁上若有少量水气凝结，应用干净的滤纸吸去。冷却，使熔化物凝结成块。将锥形瓶置于冰水浴中冷却后，迅速倒入12.5mL(22.5g, 0.19mol)，立即塞上带有氯化氢导气管的塞子。反应很快发生，若反应过于剧烈，可用冰水浴冷却。待反应缓和后，旋摇锥形瓶使固体全溶，然后再在温水浴中加热10min使反应完全[注3]。将反应瓶在冰水浴中完全冷却后，于通风橱中充分搅拌下，将反应液慢慢倒入盛有75g碎冰的烧杯中[注4]，用少量冷水洗涤反应瓶，洗涤液倒入烧杯中。搅拌数分钟，并尽量将大块固体粉碎[注5]，使成颗粒小而均匀的白固体。抽滤收集，用少量冷水洗涤，压干，立即进行下一步反应[注6]。
2. 对乙酰氨基苯磺酰胺
将上述粗产物移入烧杯中，在不断搅拌下慢慢加入17.5mL浓氨水（在通风橱内），立即发生放热反应并产生白糊状物。加完后，继续搅拌15min，使反应完全。然后加入10mL水缓缓加热10min，并不断搅拌，以除去多余的氨。得到的混合物可直接用于下一步的合成[注结晶紫7]。
3. 对氨基苯磺酰胺（磺胺）
将上述反应物放入圆底烧瓶中，加入3.5mL浓盐酸，加热回流0.5h。冷却后，应得一几乎澄清的溶液，若有固体析出[注8]，应继续加热，使反应完全。如溶液呈黄，并有极少量固体存在时，需加入少量活性炭煮沸10min，过滤。将滤液转入大烧杯中，在搅拌下小心加入碳酸钠[注9]至碱性（约4g）。在冰水浴中冷却，抽滤收集固体，用少量冰水洗涤，压干。粗产物用水重结晶（每克产物约需12mL水），产量3~4g，熔点161~162℃。磺胺的红外和核磁共振图谱参见附录七图5.19。
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【附注】
[1] 对皮肤和衣服有强烈的腐蚀性，暴露在空气中会冒出大量氯化氢气体，遇水会发
生猛烈的放热反应，甚至爆炸，故取用时需加小心。反应中所用仪器及药品皆需十分干燥，含有的废液不可倒入废液缸中。工业常呈棕黑，使用前宜用磨口仪器蒸馏纯化，收集148~150℃的馏分。
[2] 与乙酰苯胺的反应相当激烈，将乙酰苯胺凝结成块状，可使反应缓和进行，当反应过于剧烈时，应适当冷却。
[3] 在氯磺化过程中，将有大量氯化氢气体放出，为避免污染室内空气，装置应严密，导气管的末端要与接收器内的水面接近，但不能插入水中，否则可能倒吸而引发严重事故！
[4] 加入速度必须缓慢，并充分搅拌，以免局部过热而使对乙酰氨基苯磺酰氯水解。这是实验成功的关键。
[5] 尽量洗去固体所夹杂和吸附的盐酸，否则产物在酸性介质中放置过久，会很快水解，因此在洗涤后，应尽量压干，且在1~2h内将它转变为磺胺类化合物。
[6] 粗制的对氨基苯磺酰氯久置容易分解，甚至干燥后也不可避免，若要得到纯品，可将粗产物溶于温热的氯仿中，然后迅速转移到事先温热的分液漏斗中，分出氯仿层，在冰水浴
中冷却后即可析出结晶。纯粹对氨基苯磺酰氯的熔点为149℃。
[7] 为了节省时间，这一步的粗产物可不必分出。若要得到产品，可在冰水浴中冷却，抽滤，用冰水洗涤，干燥即得。粗品用水重结晶，纯品熔点为219~220℃。
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