索拉菲尼（多吉美）的不良反应及其处理⽅法索拉菲尼的不良反应及其处理⽅法
中国是⼀个肝癌⼤国，肝癌发病率仅次于肺癌，排居第2 位。
肝癌的⽅法很多，包括：⼿术、放化疗、局部，患者的5年⽣存率分别达到：肝移植60%～80%，肝癌切除30%～60%，射频消融30%～40%，经导管动脉内化疗栓塞20%～ 30%。但肝癌的⾼转移和复发率也使这些⽅法的疗效有限，不太尽如⼈意。
⼝服靶向药物索拉菲尼（多吉美），其肝癌的疗效已经被⼆项全球多中⼼、随机、双盲的 临床试验证实，有充⾜的证据显⽰可以延长肝癌患者的⽣存。然⽽，⼤量患者在服⽤索拉菲尼
的过程中出现药物不良反应⽽须要减量或停药，影响了患者的长期使⽤依从性，进⽽影响 效果，正确地认识和处理索拉⾮尼的不良反应则有助于发挥索拉⾮尼的作⽤，提⾼
临床效果。
⼀、索拉菲尼疗效简介
索拉菲尼（多吉美）是⽬前中国晚期肝癌的⾸选药物，SHARP研究显⽰索拉菲尼较对照组总⽣
存时间（10.7和7.9个⽉）和疾病进展时间（5.5和2.8个⽉）均有明显延长。另外⼀项研究纳⼊
了较多HBV（⼄肝）背景的亚裔患者，结果显⽰，索拉菲尼较对照组延长了总⽣存时间（6.5和
4.2个⽉）和疾病进展时间（2.8和1.4个⽉）。临床显⽰，伴随轻度肝硬化患者，多吉美依然有
效。
⼆、索拉菲尼（多吉美）不良反应及处理⽅法
不良反应的分类：工业建筑设计手册
根据严重程度，不良反应分为致死性和⾮致死性2 种。致死性不良反应定义为索拉菲尼引起
的死亡包括充⾎性⼼衰、脑梗死、出⾎、肝衰、肠穿孔、⼼梗、肺衰/、肺梗死、脓毒
⾎症、猝死等。致死性不良反应发⽣率很低，在美国仅为0.3%。
索拉菲尼引起的⾮致死性不良反应包括⽪肤毒性反应、胃肠道反应、全⾝反应、⾎管功能障碍木板削削削
以及其他不良反应。按照严重程度，每种不良反应可以分为四级。⼀、⼆级不良反应为可以耐
受的不良反应，⽽三、四级反应则较严重。⼀、⼆级多为轻中度，经减量及对症后可缓
解，三、四级需要停药，最主要的3/4级不良反应包括乏⼒、⼿⾜综合症和腹泻。
不良反应的处理原则：
索拉菲尼所致的不良反应⼤多为轻⾄中度，经对症⽀持或药物剂量的调整可以得到控制。
早期的⼲预可以降低不良反应的严重程度。减量、中断或退出索拉菲尼可能影响药物的疗
效。因此，早期有效地控制不良反应，同时维持索拉菲尼，对于提⾼临床疗效，提⾼患者
的⽣活质量和对药物的依从性尤为重要。
发⽣1级不良反应时索拉菲尼可以继续使⽤，并给予对症⽀持；2级不良反应若在1周内症状
反复出现，应中断，经对症症状缓解后可先予减量（400 mg/d或隔⽇1次），若能
耐受可考虑恢复原剂量；3级不良反应⼀旦出现应暂停药物，并给予积极对症，直⾄症
状缓解后，再予减量，若反复发⽣3级不良反应，则中断。
表1总结了索拉菲尼常见不良反应的发⽣情况与⽅法。
1. ⽪肤反应
星天牛⽪肤反应是最常见的不良反应，包括⼿⾜⽪肤反应（HFSR）、⽪疹、⼝腔炎和⽪肤红斑出⾎。HFSR临床主要表现为⼿⾜的⿇⽊感、烧灼感、红斑肿胀、⽪肤变硬、起疱、皲裂、脱屑，通常
为双侧性，主要发⽣在⼿掌和⾜底。重症者⽪肤红肿、剥脱或形成溃疡，疼痛难忍，不能正常
⼯作或⽇常活动。通常出现在开始后6周内，尤其是2周内。据报道HFSR的发⽣率为21%
～30%，伴有疼痛的3级以上HSFR发⽣率为6%～8%。与传统化疗所导致的⼿⾜综合症不同，
索拉菲尼所引起的HFSR具有⼿指或⾜趾弯曲部位⽪肤⾓化的特征。
索拉菲尼致HSFR 的发病机制可能是，索拉菲尼使⽑细⾎管受损，当⼿⾜部位遭受直接压⼒如
⾏⾛、洗⼿或其他⽇常活动时，受压部位的受损⾎管再次遭受机械性损伤，从⽽出现伴随炎症
和⽔泡的HFSR。
⽪疹常在⽤药后最初2周内出现，常出现在患者的⾯部，颈部和四肢。总发⽣率为16%～40%。严重⽪疹的发⽣率为1%左右。其他⽪肤不良反应还包括：甲下出⾎常见于⽤药第1个⽉，发⽣率约60%，可⾃⾏缓解；⽪肤⼲燥，发⽣率为10%～20%；⾮弥漫性脱发，发⽣率为25%～30%，⽆需特殊，⼀般2个⽉后⽑发会再⽣。
处理⽅法：⽪肤反应停药后症状迅速消失，再次恢复⽤药后或可有反应程度较前减轻。对⽪肤反应的以对症为主，如避免长时间站⽴，穿柔软的⾐服和鞋以减少对⽪肤的磨损、挤压；⼿⾜避免⾼温或寒冷的刺激；应⽤局部药物如尿素软膏、芦荟乳剂、润肤剂等可减轻不适症状；全⾝药物包括维⽣素B6、维⽣素E、糖⽪质激素等。⽪疹伴瘙痒明显可⼝服抗组胺药物，如氯雷他定，但不推荐局部使⽤激素类药物，如⽪炎平。如发⽣3级不良反应，需要停药并给予对症，待反应降低为1级后再恢复⽤药。当病损弥漫且患者不能耐受时，⼝服抗⽣物制剂( 强⼒霉素，100mg /d，3～6 周) 对许多患者有效; 当⽪疹较严重且发⽣感染时，使⽤抗⽣素有助于症状的改善。
2. 消化道反应
消化道反应可表现为腹泻、恶⼼、呕吐、腹痛、腹胀等。其中腹泻最为常见，发⽣率为39%～58%，3～4级腹泻发⽣率为2%。腹泻症状可能在⽤药期间持续存在或呈周期性发作，严重的腹泻常引起患者体质量下降，⾷欲减退，疲乏，从⽽影响患者的⽇常⽣活，降低⽣活质量。诊断索拉菲尼相关性腹泻需排除感染性腹泻或其他原因导致的急、慢性腹泻。
处理⽅法：清淡的饮⾷可以预防腹泻的发⽣。对于严重的腹泻，推荐使⽤⽌泻药( 盐酸洛哌丁胺)和粘膜保护剂( 蒙脱⽯散)，服⽤索拉菲尼前30 min，⼝服洛哌丁胺可以预防腹泻的发⽣。轻、中度腹泻，可建议患者调整饮⾷习惯，避免⾷⽤可加重腹泻的⾷物（如油腻、⾟辣和咖
啡因等）和⼤便软化剂，增加纤维素摄⼊等。
恶⼼、呕吐可通过调节饮⾷减轻症状，如在进⾷前1 h或进⾷后2 h服药或少量多餐的饮⾷。当症状较严重且上述⽅法不能改善时，指南推荐考虑使⽤药物，如轻－中度的恶⼼、呕吐，可考虑服⽤胃复安、苯海拉明联合地塞⽶松等; 严重时，须应⽤恩丹西酮等，同时注意补液。
3.⼼⾎管系统反应四维瓷业
⾼⾎压是索拉菲尼常见的不良反应，总发⽣率为16.0%～42.6%，⼀般在后3～4周出现，多为轻⾄中度。因此在前6周应密切监测⾎压变化。⾎压增⾼增加了患者发⽣⼼肌梗塞和脑⾎管意外的风险。
⼼脏毒性是索拉菲尼的⼀种少见⼼⾎管不良反应。有研究表明索拉菲尼可以引起多⽀冠状动脉痉挛。因此临床上应警惕这类严重不良反应发⽣的可能。
处理⽅法：⼀过性⾼⾎压不须要特殊处理，但当患者⾎压超过160 /100 mmHg时，须要给予相应的降
压。指南中推荐常⽤的降压药有⾎管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利等，⾎管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，如氯沙坦等，因为这两类药物可以保护肾脏。但须注意，避免使⽤钙离⼦拮抗剂如地尔硫卓、维拉帕⽶等，他们会导致索拉菲尼在患者体内蓄积，增加其毒副反应。
kernelfaultcheck4. 肝功能损害
索拉菲尼在肝脏代谢，可能引起胆红素的升⾼。因此在⽤药期间需密切随访患者肝功能的变化，特别是⾎清胆红素的变化。
处理⽅法：出现肝功能损害予应及时给保肝药物。鉴于原发性肝癌的患者⼤多合并较严重的肝硬化，因此建议出现2级及以上的肝功能损害应停药，并给予积极的保肝，避免发⽣肝功能衰竭。Child-Pugh评分降⾄C级应⽴即中断索拉菲尼，降⾄B级建议暂停索拉菲尼，经保肝肝功能恢复后，给予减量。⽤药过程中宜每⽉随访肝功能，凝⾎功能。对于HBV-DNA⽔平⾼者，建议给予积极的抗⼄肝病毒。
太阳能热泵4.全⾝反应
索拉菲尼过程中会出现疲乏、体质量减轻、头痛、肌⾁酸痛和声⾳嘶哑等流感样症状。上述反应⼀般为轻⾄中度，经对症⽀持后可以缓解。索拉菲尼会引起甲状腺功能的减退，甲状腺功能的减退可能是疲乏发⽣的原因之⼀。
处理⽅法：⽆需特殊处理，注意休息即可。
三、不良反应与效果的关系
中国有句⽼话说得⾮常好，“祸兮福所伏”，在靶向药上体现得⾮常好，索拉菲尼副作⽤的出现并不⼀定是坏事，有时反⽽是⼀件“好事”。
⽬前有研究提⽰靶向药物的不良反应与疗效之间可能存在⼀定的相关性。研究显⽰随着不良反应的严重程度增⾼，患者⽣存时间会显著延长。
⾸先，⽪肤反应可能是索拉菲尼有效的标志。
⼀项的研究中纳⼊65名肝癌患者，29名出现⽪疹和⼿⾜⽪肤反应的患者⾄影像学进展时间为8.1个⽉，⽽没有不良反应的患者⾄影像学进展时间为4个⽉。另⼀项⽇本的研究纳⼊94名肝癌患者，58名出现⽪肤毒性反应( 包括⼿⾜⽪肤反应、⽪疹、瘙痒和脱发) 的患者⽣存时间为16.8个⽉，⽽未出现这些症状患者的⽣存时间仅为5.9个⽉。
其次，发⽣腹泻患者的中位总⽣存期显著延长。
有研究报道了腹泻与肝癌患者的预后关系，36 名患者出现腹泻⽣存时间为14.1个⽉，⽽76名未出现腹泻的患者⽣存仅为7.1个⽉。
最后，⾼⾎压的出现也能预测索拉菲尼的疗效
⼀项⽇本研究报道了⾼⾎压与⽣存的关系，结果显⽰出现⾼⾎压的患者与未出现⾼⾎压患者的⽣存时间分别为18.2个⽉和4.5个⽉。
总结:
索拉菲尼抗肿瘤的疗效⽏庸置疑，但是频发的药物相关不良反应影响患者的⽣活质量。⼿⾜⽪肤综合症、⽪疹、腹泻、⾼⾎压是索拉菲尼中常见的不良反应，以轻中度为主。虽然这些不良反应⼤都为轻⾄中度，但其可影响患者的⽇常⽣活和⽣活质量，并且会导致⽤药剂量的减低和中断，从⽽降低的效果，达不到预期⽬的。因此⽤药前对患者应充分宣教，⽤药过程中密切检测，及早诊断和⼲预对于确保⽤药的安全性，获得最⼤获益⽐，均具有重要意义。
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