儿童急性巨核细胞白血病（AML-M7）一例报告并文献复习 急性巨核细胞白血病(acute megakaryocyblastic leukemia,AMKL) 是急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia,AML）的一个少见亚型，依据FAB 分类被归为M7[1]。AMKL主要发生在儿童时期，尤其是伴有唐氏综合症（Down syndrome，DS）的儿童[2-5]，约占儿童AML病例的10%。本病预后差，且相较于伴有DS的AMKL，不伴有DS的亚组预后要更差。本文分析了1例确诊为AMKL患者的临床特征、免疫表型，细胞遗传学，并复习相关文献，以加深对本病的认识。
一、对象与方法
1.对象
患儿，女，3岁。因“无明显诱因发热2天，双下肢疼痛1天”入院，既往史无特殊。查体：体温37.7℃；神志清，无先天愚型面容，中度贫血貌，皮肤无黄染、皮疹、出血点、瘀斑；咽充血，两侧扁桃体1度肿大；双肺呼吸音粗，有肺部感染；双下肢疼痛，无胸骨压痛；腹腔内含多个大小不等的淋巴结；神经系统阴性。余无阳性体征。化验结果：血常规示WBC 14.9×109 /L，RBC 2.96×1012 /L，HB 86g/L，PLT 15×109 /L。外周血涂片可见幼稚细胞（图1）。 2.方法
2.1 细胞形态学和细胞化学检测：血液和骨髓穿刺涂片经瑞-姬氏染显微镜检查，并行髓过氧化物酶染，糖原染，非特异性酯酶染。
2.2 免疫表型检测：采用荧光素标记的单克隆抗体及流式细胞仪检测 骨髓细胞抗原的表达。单克隆抗体和配套试剂为美国BD公司试剂，仪器采用BD公司FACSCalibur、Canto II型流式细胞仪。
2.3 细胞遗传学检测：采用G显带技术分析患儿染体核型。
2.4 白血病融合基因检测：采用多重巢式RT-PCR法检查常见的31种白血病相关融合基因。
二、结果
1.骨髓细胞学检查：骨髓有核细胞增生极度活跃，白血病细胞易见，约占有核细胞67.5%。该细胞大小不一，形态各异且多变异，细胞核不规则，可见双核，多核及畸形核，核染质较细致，部分细胞可见核仁1-3个，胞质较丰富，染蓝。可见伪足样突起，染深（图2）。粒系以中性粒细胞常见，红系幼红细胞少见，成熟红细胞大小不一。巨核细胞7只，血小板少见。细胞化学染：过氧化物酶染偶见阳性（图3A）；糖原染部分细胞呈粗颗粒状阳性（图3B）；非特异性酯酶染阴性100%（图3C）。长安街 车祸
2.免疫分型：流式细胞术测定结果显示：36.3%细胞（占全部有核细胞）表达CD117，CD56，HLA-DR，CD34，CD33，CD13，CD61，CD96，CD41a，CD42b（图4），不表达髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO），为恶性幼稚巨核细胞。
3.细胞遗传学检测：染体核型分析：未见异常，46，XX。
4.白血病融合基因筛查：BCR-ABL1融合基因阳性；C-KIT-D816V基因突变：阳性。
5.诊断及：结合血象、骨髓象、免疫学分析及基因检查，诊断为
急性巨核细胞白血病（AMKL）。入院后给与积极抗感染，输注血小板，悬浮红细胞，冰冻血浆等对症支持。化疗采用：去甲柔红霉素联合依托泊苷和阿糖胞苷方案。患儿体温波动性升高，控制不佳，化疗过程中出现鼻出血，口腔散在白黏膜。化疗后骨髓达到抑制期，粒细胞减低，予以皮下注射重组人粒细胞刺激因子升粒细胞。
三、讨论：
1931年，Bors及Korenyi首先描述了急性巨核细胞白血病（AMKL）。1985 年，FAB 正式将AMKL 命名为M7亚型。AMKL是巨核系造血细胞停滞在不同分化阶段并异常增殖所致的白血病[6-9]。有文献报道，AMKL占儿童白血病的3.1%~10%，年发病率0.5/百万[10]，3岁以下多发，平均年龄2.2岁，男性mih
秦淮名妓略多于女性，国外统计资料显示儿童中约有一半多的AMKL患者伴有唐氏综合症[11]。而本例患者为女性，3岁，不伴有唐氏综合症，很少见，其母亲有流产史。邓颖超照片
儿童AMKL的临床表现常有发热、贫血、出血等，但与其他类型白血病不同的是，常无肝脾淋巴结肿大。实验室检查外周血白细胞总数、血小板和幼稚细胞数明显低于其他急性白血病[12]，因此初诊时容易漏诊。本病例患儿主因发热入院，无皮肤黏膜出血，腹腔内淋巴结多个，但无肝脾肿大。入院时血常规示白细胞升高，贫血伴血小板减少，与文献报道相似。本病易伴有骨髓纤维化而出现干抽，并常有骨骼破坏。但本例患儿仅有双下肢疼痛，符合本病，可能由于就诊较早，还没有明显的白血病细胞浸润性表现。
由于AMKL的临床表现无明显特异性，诊断主要依靠骨髓细胞形态学、
细胞化学染以及免疫学检查等。本例患儿外周血涂片中原始细胞较少见，而骨髓中原始及不成熟的巨核细胞明显增多，计数高达67.5%。细胞形态常变异，细胞大小不等，形态各异，部分细胞体积巨大，可见双核或多核原始细胞，胞浆量丰富，部分细胞胞浆中可见空泡。与以往原始巨核细胞不同，该细胞双核及多核非常常见，还可见到封入现象（图5）。其糖原染呈块状阳性，非特异性酯酶染为弱阳性或阳性，过氧化物酶染为阴性或弱阳性，但细胞化学染对AMKL诊断特异性不高。
除细胞形态学检查外，免疫学及遗传学检查也是诊断AMKL不可缺少的手段。原始巨核细胞的主要免
疫表型为CD41、CD42、CD61糖蛋白，髓系标记CD13，CD33也可阳性。当前认为，抗血小板单克隆抗体CD41、CD42、CD61、CD36阳性对诊断AMKL有确诊价值[13]。本例患儿的主要免疫表型有CD41a，CD42b，CD61，CD13，CD33，阳性率均超过20%，故诊断AMKL 明确。有研究发现，CD36阳性率高的患儿对阿糖胞苷和柔红霉素的敏感性要更强，化疗效果较好，可作为患儿预后的预测指标之一[14]。本例患儿未表达CD36，提示预后不良。
AMKL常具有较为复杂的核型异常，在非唐氏综合征患儿中存在一种特异的染体异常，即t(1;22)(p13;q13)[15]，AMKL患儿中伴有t(1;22)(p13;q13)的预后较不伴有t(1;22)(p13;q13)的要好[16]。但本例非唐氏综合症患儿核型正常（46，XX）。
有关儿童AMKL融合基因检测结果报道较少。本例患儿BCR/ABL1融合基因阳性，其余阴性。有研究表明AML患者C-KIT-D816V基因突变，早期死亡率高，完全缓解率低，总生存期短，是AML患者预后评估差的指标
之一。本例患儿C-KIT-D816V 基因突变阳性，提示预后不佳。
AMKL被认为是AML中一个高度危险的亚型，尤其对于不伴有唐氏综合症的患儿，单纯进行传统化疗预后非常差。近年来有文献报道[17]，对不伴有唐氏综合症的患儿，给与强化疗为诱导缓解，在初次完全缓解后行HLA相合的异基因造血干细胞移植或自体造血干细胞移植，预后比传统化疗明显提
高。
由于本例患儿具有所有预后不良的危险信号，采用去甲柔红霉素联合依托泊苷和阿糖胞苷化疗方案后效果不佳。
参考文献
[1]Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al(1985). Criteria for the diagnosis
of acute leukemia of megakaryocyte lineage (M7). A report of the
防水混凝土施工技术French-American British Cooperative Group[J]. A nn Intern Med ,
103(3):460–462.
规定水平力[2]Reinhardt D, Diekamp S, Langebrake C, et al(2005). Acute
megakaryoblastic leukemia in children and adolescents, excluding Down’s syndrome: improved outcome with intensified induction treatment[J].
Leukemia, 8:1495–1496.
[3]Creutzig U, Ritter J, V ormoor J, et al(1996). Myelodysplasia and acute
myelogenous leukemia in Down’s syndrome. A report of 40 children of the AML-BFM Study Group[J]. Leukemia, 10(11):1677–1686.
[4]Zipursky A, Peeters M, Poon A(1987). Megakaryoblastic leukemia and
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