前言
药物说明书是临床医师开立药物的主要依据。但随着循证医学的日益发展，药物临床试验周期长、药物说明书更新慢等问题使许多药物说明书中的使用适应症、用量及用法远远落于临床实际应用。超说明书用药在多个学科中是非常普遍的现象。风湿性疾病、儿科疾病、肿瘤性疾病等均在各专科领域中发表了多个相关超说明书用药的专家共识。重症患者作为一个特殊体，接受诊治过程中超说明书用药常常无法避免。目前我国关于超说明书用药的法规不健全，临床医师选择超说明书用药承担的风险大。2021年《中华人民共和国医师法》第二十九条指出，在尚无有效或者更好手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施。广东省药学会重症医学用药专家委员会在2020年发布了第一版《临床重症与药学超说明书用药专家共识》，总结了常用且有参考价值的临床重症药物超说明书使用循证医学证据。在本次专家共识更新中，我们新增了常用的镇痛镇静药物、多黏菌素、利奈唑胺、抗凝血用枸橼酸钠溶液、重组人血小板生成素在重症患者中的超说明书使用循证医学证据。临床医师应该时刻评估重症患者的获益及风险，在遵循国家、地方政府及医院有关法规前提下，参考相关专家共识的意见进行个体化。需要强调的是，按照常规说明书可获得较好疗效时，应尽量避免超说明书用药。 moto q11
本专家共识收录药品标准参考广东省药学会《超药品说明书用药目录》的收录标准，满足以下条件之一：1、美国、欧洲、日本说明书收录；2、《中国药典临床用药须知》、《临床诊疗指南》（中华医学会著、人民卫生出版社出版）收录；3、国际主流指南或共识（如NCCN）收录；4、Micromedex®有效性、推荐等级在Ⅱb级、证据等级B级或以上；5、四大医学期刊（NEJM、The Lancet、JAMA、The BMJ）或本专业SCI的I区期刊发表的RCT研究或meta分析证明适用。本共识参照Micromedex®的 Thomson 分级系统标准，对收录药物从有效性等级、推荐等级及证据等级三方面进行评价（Micromedex® 的Thomson 分级系统详见附录一）。由于重症患者的特殊性，部分证据等级为C级的用法经专家讨论后亦采用。
镇痛镇静药
瑞
注射用盐酸瑞（Remifentanil Hydrochloride for Injection）化学名3-[4-（甲氧羰基）-4 -[（1-氧丙基）-苯胺基]-1-]-丙酸甲酯单盐酸盐，瑞及其代谢产物主要激
动中枢神经系统（CNS）中的μ型阿片类受体，在人体内1分钟左右迅速达到血-脑平衡，能迅速发挥其镇痛作用，镇痛作用及其对呼吸、循环、神经系统的作用呈剂量依赖性，对肝、肾功能几乎无损害，主要经血液和组织中的非特异性酯酶水解代谢，为类μ型阿片受体激动剂。
一、说明书摘要
1. 适应证用于全麻诱导和全麻中维持镇痛。
2. 用法只能用于静脉给药，特别适用于静脉持续滴注给药。革命军人核心价值观
麻醉诱导：成人按0.5-1μg/kg的输注速率持续静滴。也可在静滴前给予0.5-1μg/kg的初始剂量静推，静推时间应大于60秒。 气管插管病人的麻醉维持：由于起效快，作用时间短，麻醉给药速率可以每2-5分钟增加25-100%或减小25-50%，以获得满意的μ型阿片受体的药理反应。病人反应麻醉过浅时，每隔2-5分钟给予0.5-1μg/kg剂量静脉推注给药，以加深麻醉深度。
二、超说明书用药
1. 超适应证
重症监护室（ICU）镇痛、镇静：多项研究显示瑞能明显缩短机械通气时间及ICU住院时间，适用于ICU镇痛镇静。一项随机双盲研究对比瑞与的镇静效果[1]，结果发现：瑞组获得的最佳镇静平均百分数小时(78.3±6.2h)明显长于组(66.5±8.5h),平均机械通气时间缩短(73±7 min vs.18.1±3.4 h)，拔管时间缩短(17 ±6 minvs. 14.1±2.8 h)。一项由6个欧洲国家的17家医院的神经外科ICU参与的随机，开放标签，观察，多中心，平行组研究，纳入161名颅脑术后患者，结果发现在拔管时间上，瑞较的时间缩短(1.0h vs 1.93h, P=0.001)[2]。一项前瞻性，开放标签，随机，单中心研究，纳入80名心脏术后ICU患者，随机分为瑞/丙泊酚组、咪唑/组，结果发现瑞组拔管时间较短（20.7±5.2 vs 24.2±7.0小时），ICU住院时间较短（46.1±22 vs 62.4±27.2小时）[3]。席修明等对比瑞与其他阿片类的系统分析【iview4】，纳入1905患者，23个RCT研究，结果显示：瑞可以降低机械通气时间（平均-1.46天，95% CI：-2.44 至 -0.49), 终止镇静至拔管时间平均减少1.02天（95%CI：-1.59至-0.46）, ICU住院时间减少0.1天 (95%CI：-0.16至-0.03)。
经美国FDA批准的注射用盐酸瑞说明书（2019年10月修订版）[5]指出瑞作为镇痛剂，可用于麻醉后监护室或重症监护室成年患者的术后早期镇痛。2013版美国IPAD指南[6]推荐瑞为ICU一线用药，2018年《中国成人ICU镇痛和镇静指南》[7]ICU患者的非神经性的疼痛，建议首选阿片类药物作为镇痛药物，其中提到ICU常用的阿片类药物包括瑞。（有效性等级Class I，推荐等级Class I，证据等级Category A）。
2.超用法
静脉连续输注：上述的RCT研究及荟萃分析纳入的研究中，均使用连续静脉输注的方法，剂量从0.1-1ug/kg/min不等，根据2018年《中国成人ICU镇痛和镇静指南》[7]推荐ICU-人患者瑞负荷剂量0.5-1.0μg/kg，维持剂量1.2-9μg/kg/h。（有效性等级ClassI，推荐等级Class I，证据等级Category A）
枸橼酸注射液 (Sufentanil Citrate Injection)化学名N-｛4-甲氧甲基-1-［2-(2-噻吩)乙基］-4-基｝-N-苯基丙酰胺枸橼酸盐，为苯衍生物，是N-4取代
的衍生物，脂溶性强，本品是一种特异性μ-阿片受体激动剂，对μ-受体的亲合力比强7～10倍，故其镇痛作用较强，其指数高于系列其他产品，有较宽的安全阈范围，在使用过程中安全性较高，本品的生物转化主要在肝和小肠内进行。
一、说明书摘要
1. 适应证：用于气管内插管，使用人工呼吸的全身麻醉；作为复合麻醉的镇痛用药；作为全身麻醉大手术的麻醉诱导和维持用药。
2. 用法：静脉内快速推注给药或静脉内输注给药。当作为复合麻醉的一种镇痛成分进行诱导应用时：按0.1-5.0μg/kg体重作静脉内推注或者加入输液管中，在2-10分钟内滴完。当临床表现显示镇痛效应减弱时可按0.15-0.7μg/kg体重追加维持剂量(相当于注射0.2-1.0 ml/70kg体重)。在以枸橼酸为主的全身麻醉中，用药总量可为8-30μg/kg，当临床表现显示镇痛效应减弱时可按0.35-1.4μg/kg体重追加维持剂量(相当于注射液0.5-2.0 ml/70kg体重)。
二、超说明书用药
1.超适应证
ICU镇痛：2013美国IPAD指南[6]推荐可作为ICU患者镇痛用药。。2018年《中国成人ICU镇痛和镇静指南》[7]中推荐镇痛、镇静作为ICU的重要组成部分,且ICU患者的非神经性的疼痛，建议首选阿片类药物作为镇痛药物，其中提到ICU常用的阿片类药物包括。（有效性等级ClassI，推荐等级Class IIa，证据等级Category C，指南推荐）。
2.超用法
持续静脉注射：根据2018年《中国成人ICU镇痛和镇静指南》[7]推荐ICU成人患者负荷剂量0.2~0.5μg/kg，维持剂量0.2~0.3μg/kg/h。（有效性等级ClassI，推荐等级Class IIa，证据等级Category C，指南推荐）
枸橼酸注射液（Fentanyl Citrate Injection）化学名N-[1-(2-苯乙基)4-基]-N-苯基
丙酰胺枸橼酸盐，是人工合成的苯基类衍生物，一种强效麻醉性镇痛药，作用于中枢神经系统（CNS）脊髓前角神经结合的高密度阿片受体，主要作用于μ1受体，激动阿片受体产生强效的镇痛作用，易于透过血脑屏障，起效迅速，作用时间短。主要是经过肝脏细胞素P450（CYP）3A4酶N.去烃基代谢成几乎无活性的去甲。对心血管及胃肠道影响较小，使用中应密切关注患者的呼吸系统相关指标的变化。
一、说明书摘要
适应证：强效镇痛药，适用于麻醉前、中、后的镇静与镇痛，是目前复合全麻中常用的药物。1.用于麻醉前给药及诱导麻醉，并作为辅助用药与全麻及局麻药合用于各种手术。氟哌利多2.5mg和0.05mg的混合液，麻醉前给药，能使病人安静，对外界环境漠不关心，但仍能合作。2.用于手术前、后及术中等各种剧烈疼痛。
二. 超说明书用药
1. 超适应证淳于髡
ICU镇痛：临床研究结果[8-9]显示能明显降低ICU患者的疼痛评分和疼痛发生率，缩
短机械通气时间及ICU住院时间，不良反应发生率较低，适用于ICU患者镇痛镇静。2013版美国IPAD指南[手机移动电池6]指出阿片类药物如等，是危重病人控制疼痛的主要药物。（有效性等级Class I，推荐等级Class IIb，证据等级Category C）。2018年《中国成人ICU镇痛和镇静指南》[7]指出ICU常用的阿片类药物包括，其镇痛效价是的100～180倍；指南推荐常用负荷剂量为0.35～0.5μg/kg，维持剂量为0.7～10μg/kg/h。（有效性等级Class I，推荐等级Class IIa，证据等级Category B）
2. 超用法
持续静脉注射：根据2018年《中国成人ICU镇痛和镇静指南》[7]推荐ICU成人患者负荷剂量0.35～0.5μg/kg，维持剂量0.7～10μg/kg/h。（有效性等级ClassI，推荐等级Class IIa，证据等级Category C，指南推荐）
重酒石酸布托啡诺注射液
重酒石酸布托啡诺（Butorphanol Tartrate）注射液，化学名为左旋（-）-17-环丁基甲基-3,14-二羟基喃D-（-）-酒石酸（1:1）盐。本品及代谢物主要激动κ-阿片肽受体，对
μ-受体则具激动和拮抗双重作用。它主要与中枢神经系统（CNS）中的这些受体相互作用，间接发挥其包括镇痛在内的药理作用。除镇痛作用外，对 CNS 的影响包括减少呼吸系统自发性的呼吸、咳嗽、兴奋呕吐中枢、缩瞳、镇静等药理作用，作用可能是通过非 CNS 作用机制实现的，如改变心脏血管（神经）的电阻和电容、支气管运动张力、胃肠道分泌，运动肌活动及膀胱括约肌活动。
一、说明书摘要[10]
1. 适应症：用于各种癌性疼痛、手术后疼痛。
2. 用法用量：（1）肌肉注射：通常推荐患者单次肌肉注射2mg，必要时每3~4小时重复一次，单次给药4mg或超过4mg的临床数据尚不充分。（2）静脉注射：单次静脉注射1mg，必要时每3~4小时重复一次。根据疼痛的程度，有效剂量范围为0.5~2mg，每3~4小时重复一次。（3）病人自控静脉给药：中小手术术后镇痛：在手术结束前30分钟，静脉注射布托啡诺负荷剂量0.5~1mg，手术结束后，将布托啡诺8~12mg加入100mL生理盐水中，每小时2mL，术后持续48小时；阻焊剂大手术术后镇痛：如需与其他镇静药或镇痛药联合应用，给药剂量应适当减低，或遵医嘱。
二、超说明书用药
1. 超适应症
ICU患者镇痛:《中国成人 ICU 镇痛和镇静指南》[7]推荐，ICU 患者非神经性疼痛，建议首选阿片类药物作为镇痛药物，布托啡诺为可选择药物之一；神经外科重症及术后患者常出现不同程度的昏迷、疼痛、躁动、焦虑及谵妄；中枢损伤后，在去皮质抑制的状态下，交感中枢兴奋性传出增强，也可并发阵发性交感神经过度兴奋综合征，加重患者的病情或影响后续；《中国神经外科重症管理专家共识（2020版）》[11]推荐可以选择阿片类药物包括布托啡诺；《中国心脏重症镇静镇痛专家共识》[12]推荐布托啡诺用于心脏重症患者镇痛，可缩短呼吸机时间与住院时间，减少阿片类药物的不良反应，同时对心肌具有一定的保护作用。以上推荐目前均缺乏具有循证依据的临床研究。（有效性等级：Class Ⅱa；推荐等级：Class Ⅱa；证据强度：Category C，指南推荐）
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