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趋化因子受体CCR7及其配体的肿瘤生物学作用
曾涛综述，温剑虎审校
(重庆医科大学附属第一医院胸心外科400016)
关键词:CCR7；淋巴细胞归巢；肿瘤转移；趋化因子；树突细胞
中图分类号:R392.1;R73O.5文献标识码:A文章编号:1671—8348(2006)1l一1l43一O4
趋化因子(chemokine)是一类由不同类型细胞分泌的对免
疫细胞具有趋化作用，能使细胞发生趋化运动的低分子量(8～
12kd)的细胞因子，在淋巴细胞的定向迁移，造血细胞，免疫细
胞的发育和分化，炎症的发生，血管的生成及肿瘤的发生中分
攀枝花论坛别起着不同的作用.趋化因子的功能行使由趋化因子受体(chemokinereceptor)介导，趋化因子与其受体的相互作用控
制着各种免疫细胞在循环系统和组织器官间定向迁移.迄今
为止，已发现近50余种人的趋化因子,19种人的趋化因子受体.趋化因子受体是一类介导趋化因子行使功能的GTP一蛋
白耦连的7次跨膜受体(GPCR)，通常表达于免疫细胞，内皮
细胞的细胞膜上.按趋化因子的分类，可将趋化因子分为CXC,CC,C,CX3C4个亚家族，又分别称为d,B,7和S趋化因子，其相应受体称为CC类受体(CCR),CXC类受体(CXCR),
C和CX3C受体(CR,CX3CR)l1]，分别包括6种CXC趋化因
子受体(CXCR1～CXCR6),11种CC趋化因子受体(CCR1～CCR11)，一种C趋化因子受体XCRI和一种CX3C趋化因子
受体CX3CR1.
CCR7是CC类趋化因子受体的成员之一，曾用替代名
(EBL一1/BIR一2/CMKBR7).含有氨基酸378个，基因定位于17q12一q21.2.CCR7最初是由于B细胞感染EB病毒而被发现的，在幼稚T细胞(naiveT),B细胞及树突状细胞(dendritic cells,DC)表面表达，感染人类疱疹病毒一6和人类疱疹病毒一7 后在CD4T细胞的表达上调，随DC的成熟,CCR7的表达也
上调.CCL21属于CC类趋化因子(曾用名6CKine/SLC/exo—dus一2/TCA一4)，是CCR7的配体之一，定位于人类染体的9pl3，由Nagria于1997年在淋巴结中发现并首次报道.主要
分布于外周免疫器官或组织，对多种免疫细胞有趋化作用，其
趋化的归宿主要是次级淋巴组织或器官(如脾脏，淋巴结等). CCL21在二级淋巴器官特别是淋巴结和脾脏上高表达，在淋
巴结和派尔氏结(PeyersPatches,PPs)的毛细血管后微静脉
也有表达.CCI21对某些人类T细胞株和外周血淋巴细胞具
有高效的化学驱动作用，但对单核细胞和中性粒细胞没有趋化作用，提示它对淋巴细胞具有特异性.CCI19也是CC类趋化
因子的成员之一(曾用名MIP一3~/ELC/exodus一3)，是CCR7的另1个高亲和力的配体，同样定位于9p13，但CCL19主要在二
级淋巴器官和胸腺表达.在淋巴结中CCL19和CCL21的表
达都很丰富,CCL21的表达量相对更高，提示CCL21在淋巴细
胞的归巢中起着更重要的作用【2].次级淋巴组织趋化因子(secondarylymphoid-tissueehemokine,SLC)为重要的CC族
趋化因子成员，目前认为SLC是第1个参与体内淋巴细胞归飞夺泸定桥教学设计
巢(1ymphocytehoming)的趋化因子.CCR7和CXCR3是
SIc的受体，由于SLC具有种属特异性，人的sIc只能和
CCR7结合，鼠sIc则可以和鼠CCR7,CXCR3结合.
1SIC及CCR7参与淋巴细胞归巢及免疫应答
淋巴细胞归巢的实质就是淋巴细胞迁移并黏附到内皮细
胞表面.SLC是高内皮细胞微静脉(HEV)惟一表达的趋化因
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子，表达CCR7的T细胞受到趋化就在HEV上滚动，并优先
黏着在分布高水平SIC的节段.CCR7不仅介导T细胞,B细
胞，树突状细胞(dendriticcells,DC)穿过HEV，而且还能把它
们正确定位在外周淋巴器官的T,B细胞区,CCR7缺陷鼠就表
现为明显的T细胞分布紊乱.DC是体内惟一能激活未致敏
T细胞的抗原提呈细胞(antigenpresentingcell,APC)，其能否
作文 黑板上的记忆
发挥强大功能与趋化因子介导的迁移活动密切相关.在免疫
反应起始阶段DC携带抗原从周围组织迁移到引流区淋巴器官，此过程中伴随DC成熟CCR7上调.CCR7为成熟DC上
惟一表达的趋化因子受体.体外培养研究外周血中分离获得
的前体树突状细胞，对Cc型趋化因子MCP一3,RANTES和MIP—Q的诱导的定向趋化运动有反应，而对CXC型趋化因子无反应..
树突细胞(DCs)是目前发现的功能最强的抗原提呈细胞,
DCs的渗人及活化主宰着免疫系统是行使免疫耐受还是免疫激活应答.若DCs具备较高的迁移率及成熟度，免疫系统就
呈现强劲的免疫应答，反之则诱导免疫耐受].在DCs成熟
过程中，其膜上的趋化因子受体种类有规律的消长，趋化因子通过作用于具有不同趋化因子受体表达谱的DC，控制和调节DC完成其迁移过程，在进行抗原摄取和处理的过程中.由不
表达CCR7的末成熟DC转变为高表达CCR7的成熟DC (mDC)，使之能在表达于输人淋巴管高内皮静脉(HEV)和次
级淋巴组织中的副皮质区(T一区)的趋化因子SIC/ElC的引导下，从周围组织进人二级淋巴组织中l_5].同样，幼稚T细胞亦高表达CCR7，与mDC一样，受HEV和周围淋巴组织中SLC/EIC的引导进人淋巴结的副皮质区(T一区域)，并在此接受APC提呈的抗原信息而被激活成效应T细胞.效应T细
胞离开淋巴结并经血液循环游走到外来抗原部位启始特异性免疫反应一.幼稚(naive)B细胞亦高表达CCR7和CXCR5,
受SIC/EIC和表达于周围淋巴组织浅皮质区的BCA—l(Bcell activatingchemoklne-1)的引导，通过HEV进人淋巴结并定位于浅皮质区(B细胞区域)而被活化j.
2趋化因子与肿瘤患者系统免疫缺陷状态的关系
长期以来，人们观察到肿瘤患者多伴有免疫抑制，机体免
疫反应低下状态，肿瘤患者血液单核细胞对趋化因子的反应缺陷的现象.其可能的作用机制是:(1)趋化因子过度表达
与长期作用可能阻断II1,TNF退路所诱发的正常免疫反应;
(2)随肿瘤生长所持续排泌的大量趋化因子不断释放进人血液，可能导致富集相应受体的白细胞"脱敏".对趋化因子所诱导的正常反应障碍.因此，趋化因子对肿瘤的增殖与转移具有双向性：一方面，趋化因子通过促肿瘤细胞增生，移行.促进蛋
白水解酶的分泌和诱导血管生成来促进肿瘤的发展；另一方面，一些趋化因子通过激活免疫活性细胞毒性细胞或抑制肿瘤
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