英文名：congenital megacolon
缩写：
别名：aganglionar Megacolon；aganglionosis；HirschSprung disease；赫什朋病；无神经节细胞性巨结肠；无神经节细胞症；Hirschsprung disease ICD号：K59.3
分类：消化科
概述：先天性巨结肠为一错误的命名，因为巨结肠改变不是先天性的。由于巨结肠的远端肠壁内没有神经节细胞，处于痉挛狭窄状态，丧失蠕动和排便功能，致使近端结肠蓄便、积气，而续发扩张、肥厚，逐渐形成了巨结肠改变。 1886年丹麦医生Harald Hirschsprung报道7个月和11个月2例病儿，详细描述了便秘症状和死后扩张结肠的肉眼所见，2年后该文章发表，所以也将该症称为赫什朋病(HirschSprung disease，HD)。由于他认为病变部位在巨结肠，故先天性巨结肠这一病名沿用至今。
目前有些文献已将该病称为无神经节细胞症(aganglionosis)，或无神经节细胞性巨结肠(aganglionar Megacolon，AM)。流行病学：在消化道先天性畸形中，先天性巨结肠症的发生率仅次于直肠肛门畸形，位居第2。而具体发生率，各作者报道不一，Burnard报道为1∶10000，Scott报道1∶8000，Bodian 报道为1∶2000～1∶3000，目前多数文献报道为1∶5000。此病的发生率高低不但与地区不同有关，而且不同人种也有别。白种人发生率明显高于黑人，尤其是长段型及全结肠型巨结肠白种人发生率占25%，黑人为16%。1982年有作者对我国某县进行了一次普查。调查结果HD发病率为1∶4237。其中一个乡11年内共出生婴儿11379个，患HD者4例，为1∶2844，明显高于一般报道。HD性别男多于女，男女之比约为3∶1～5∶1，其原因尚不明了。曾有人提出女胎神经生长速度快，相对受害时间缩短，损害机会也减少。另一论点认为女胎神
经受损阈值高于男性，同量有害因素女胎神经尚可耐受，而男胎则发生病变。矢野博道报道一对夫妻生子女5人，3男均患先天性巨结肠症，2女未染此病，这些理论尚待进一步研究证实。男女之比率与病变类型也有区别，短段型为4.7∶1，长段型男：女为1.5∶1；而全结肠型男：女为1∶1.3，女性多于男性。根据美国医学会统计1196例中，短段型男性占79%，女性占21%；长段型男性占74%，女性占26%；全结肠型男性占69%，女性占31%，为2.2∶1。上述资料表明，男女之比与病变累及肠段的长短明显相关，病变肠段越长，其女婴发病率逐渐增高，这或许可以说明女胎肠壁神经虽不易受损，可是一旦有害因素超过其耐C D D C D D C D D C D
D
受阈值，其强度必然很高，因而受害肠段也更长。
病因：
1.胚胎学 Bodian认为，先天性巨结肠症的肠壁内神经节细胞缺如是一种壁内神经发育停顿，致使外胚层神经纤维无法参与正常的壁内神经丛发育。1954年Yntema和Hamman在胚胎研究发现，消化道的内在神经丛是由中枢神经嵴衍生而来。其神经母细胞沿已发育的迷走神经干迁移至整个消化道壁内，由头端之食管直至尾端之直肠，此即单相发育学说。而Tam等则提出神经节细胞系由口和肛门向中心发育，此即双相发育学说。
1967年Okamoto等对18例胚胎和胎儿进行了研究，发现肌间神经丛系由神经嵴的神经母细胞形成。这些神经母细胞于胚胎第5周开始沿迷走神经干由头侧向尾侧迁移，于第12周达到消化道远端。在胚胎第5周时已在食管壁发现神经母细胞，第6周至胃，第7周达中肠远端，第8周到横结肠中段，最后于12周布满全部消化道管壁至直肠。但是，直肠的末端即内括约肌神经母细胞尚未进入。在胚胎发育后期，肠壁内神经母细胞作为神经元，逐渐发育成为神经节细胞。不难设想，如果由于各类原因导致神
经母细胞移行时中途停顿，即可造成肠壁无神经节细胞症。停顿的时间越早，则导致结肠远端无神经节细胞肠管越长。由于直
肠、乙状结肠是在消化道的最远端，所以受累的机会最多(约85%)。神经母细胞由肌层向黏膜下发展，在纵肌与环肌形成肌间神经丛，即Auerbach神经丛。黏膜下的神经节细胞乃由肌间神经母细胞移行而来，穿过环行肌后，在黏膜下层形成黏膜深层神经丛，即Henley神经丛。神经母细胞再向内发展形成黏膜浅神经丛，即Meissner神经丛。临床上全层活检主要检查肌间神经丛，而吸引活检是主要检查黏膜下浅神经丛，即Meissner神经丛。国内王光大等对早产婴儿、新生儿、婴幼儿的结肠、直肠肌间神经丛和黏膜下神经丛(包括深层、浅层)神经节细胞进行了研究，其结果也支持上述学说。
近来Okamoto用嗜银染法检查，发现先天性巨结肠病儿神经节细胞缺如仅限于肠壁，而同属盆丛神经支配的膀胱、前列腺等神经节细胞均为正常。这不仅表现在外来自主神经纤
维和自主神经感觉健在，而且其排列结构均无异常。上述结果说明，先天性巨结肠症的病理改变源于肠壁本身，并非因盆丛的原发病变所引起。研究资料还证实盆丛神经(副交感神经)原基在胚胎6周时已经形成，其神经母细胞迂回于直肠周围到膀胱左右基底部，约于第8周时形成膀胱、前列腺(子宫)神经丛，这时尚未见到有明显的分支及神经母细胞进入直肠。直肠壁内神经丛形成比盆丛稍晚，约在第10周以后，然后由盆丛的副交感神经纤维移入结肠直肠壁内与沿消化道迁移来的神经节会合形成肠壁肌
间神经丛。如果无肠壁内神经节细胞，则盆丛的副交感神经纤维必定在肌间大量增生，此即病变肠段重要的病理改变之C D D C D D C D D C Dm序列
D
小哥白尼趣味科学一。如果盆丛发生病变，则肌间神经丛也不可能正常发育，两者相辅相成。近端结肠的副交感神经系来自迷走神经。在全结肠型病例中副交感神经纤维有时减少或缺如
2.遗传学因素 Valle(1924)首先发现先天性巨结肠有家族遗传性，此后关于先天性巨结肠的家族性发病报道逐渐增多。随着遗传学的深入研究，认识到先天性巨结肠是遗传与环境因素的联合致病作用，为多基因或多因素遗传病，也有人称之为性修饰多因素遗传病(sex-modified multifactorial inhertitance)，遗传度为80%。分子遗传学用于先天性巨结肠的病因学研究后，目前已发现5个突变基因：RET基因、GDNF基因、EDN3基因、EDNRB基因和SOX10基因。
(1)RET原癌基因(proto-oncogene RET)：Takahashi与Cooper(1987)年在重组DNA的实验中，首次发现RET原癌基因。RET基因定位于10q11.2区。Martucciello(1992)报道1例10号染体长臂(10q)缺失的全结肠型先天性巨结肠女性病儿。现已确定，DNA全长约8万个核苷酸
(80Kb)，有21个外显子，至少有4个转录产物，且在不同的组织中含量不同。RET蛋白为1114个残基跨膜蛋白，有一个富含半胱氨酸的钙粘连素样细胞外区，一个跨膜区和一个催化酪氨酸激酶(TK)的细胞内区。TK受体(TKR)的基本功能是，将细胞外信息转变为可传入细胞内的化学信号。Tahira等(1988)研究小鼠组织中RET的mRNA表达情况：成鼠组织中未能查出RET的mRNA表达，而胚胎鼠的中枢及外周神经系统(包括肠内神经系统)却能查到。Pachnis等(1993)发现，当RET表达量减少一半时，神经节细胞就不能移行到肠壁内。说明RET对肠内神经系统的发育起重要作用。现已证实RET基因突变是引起先天性巨结肠的主要基因，50%家族性先天性巨结肠、7.3%～20%散发性先天性巨结肠，与RET、基因突变有关。
(2)胶质细胞源性神经营养因子(glia cells derived nurotrophic factor，GDNF)：GDNF、基因定位于5p 12～13.1，为32～42kd的二聚体，有2个外显子，一为151bp，一为485bp GDNF基因突变可能引起先天性巨结肠，也可能使RET突变基因所致疾病的表型不同。但是，先天
性巨结肠的GDNF基因突变率仅0.9%～5.5%。1996年确认GDNF是RET基因的配体。TKR将细胞外信息转变为化学信号的过程，包括RET/GDNF-a/GDNF复合体的形成、TK的激活和细胞内靶蛋白的磷酸化3个步骤。其中GDNF提供配体结合区，GDNF-a参与GDNF二聚体的形成，RET提供信号成分。将RET/GDNF称TK信号通路。 (3)内皮素3(EDN3)基因：EDN是日本学者1988年从猪的主动脉内皮细胞培养中分离、纯化的一种多肽，含21个氨基酸，具有强烈的收缩血管、促进细胞增殖和调解体内有
关物质释放等生物活性。EDN家族有3个成员。即EDN1、EDN2和EDN3，为关系密切的异构体。内C D D C D D C D D C D
D
皮素由较大的前蛋白(含238个氨基酸)水解而成，并通过受体起收缩血管的作用。EDN受体(EDNR)有2个：EDNRA、EDNRB，都是G-蛋白偶联的七面螺旋体跨膜蛋白。
(4)内皮素受体B(endothelin B receptor，EDNRB)基因：EDNRB基因定位于13q22，有7个外显子。目前报道先天性巨结肠的该基因突变位点有12个，其中10个见于短段型巨结肠，散发性先天性巨结肠仅有7个。EDN为EDNRB的配体，将ED-NRB/EDN称为EDN信号通路。可能是EDNRB基因或EDN基因改变，引起G-蛋白的结构异常与功能丧失，导致内皮素信号通路破坏。
近年来证明，先天性巨结肠合并耳聋、素异常(Sah-Waardenburg syndrome)的患者，与EDN3基因及性别相关转录因子Sox10(SRY-Box10)基因异常有关。人的Sox10基因定位于22q13，由于该基因与Y染体上的性别决定基因(Sex-determiningRegion Y；SRY)有相似序列而命名。
Martucciello等(1998)总结第3次“先天性巨结肠及与神经嵴有关疾病”国际会议时指出，以上仅为理论方
面研究，有关先天性巨结肠的遗传学问题仍需深入研究。
3.肠壁内微环境改变 近年发现细胞外基质蛋白、免疫因素、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)及神经生长因子受体(nerve growth factor receptor，NGFR)等肠壁内微环境改变与先天性巨结肠发病有关。
细胞外基质蛋白是胚胎早期神经嵴源细胞移行通路中的重要物质，其中纤维连接蛋白和透明质酸，为神经嵴细胞向肠内移行提供通路；层连接蛋白和Ⅳ型胶原，促进肠内神经嵴细胞的轴突生长及神经元分化。因而推测：是胚胎早期细胞外基质蛋白的改变，导致神经嵴源细胞向肠内移行终止，引起先天性巨结肠；或者使神经节细胞发育异常，引起先天性巨结肠同源病(allied disorders)。近年来研究发现，先天性巨结肠病儿痉挛段肠管中，连接蛋白、粘连素及Ⅳ型胶原等含量均比正常肠管增多，因而有人认为细胞外基质蛋白是神经嵴细胞发育、移行的必要因子，但过量也会产生相反作用：影响神经嵴源细胞的存活和发
育。 Kobayashi等(1995)发现，先天性巨结肠病儿的痉挛段和移行段中，均有主要组织相容性抗原Ⅱ(MHCⅡ)表达，而正常肠壁内却看不到MHCⅡ阳性神经元或神经纤维。这种异常表达，提示免疫因素可能参与先天性巨结肠的病因。 NGF是分子量为130～140kd糖蛋白，是中枢胆碱能神经元和来源于神经嵴的感觉神经元存活所必需的因子，也是胚胎期和生后早期交感神经元和脊根神经节细胞存活丙烯酸乙酯
和成熟所必需的。NGF能促进神经元的轴突生长和数目增多，但它需要与细胞膜上受体(NGFR)结合而发C D D C D D C D D C D
D
中草药提取物
挥作用。NGFR分为高亲和力受体和低亲和力受体。高亲和力受体为TrkA，它是与细胞信号传递有关的原癌基因Trk编码的蛋白产物之一；低亲和力受体是一种分子量为75kd的蛋白质，故称P75蛋白，即P75-NGFR。我们研究发现：先天性巨结肠的正常结肠黏膜固有层和黏膜肌层中，有大量的P75-NGFR阳性纤维，黏膜下和肌间神经丛中神经节细胞，表现为P75-NGFR强阳性；痉挛段肠管黏膜固有层和黏膜肌层中，P75-NGFR阳性纤维明显减少或缺如，黏膜下和肌间粗大神经纤维的神经束膜，表现为P75-NGFR强阳性，像一个红环包绕在异常的神经束周围。说明先天性巨结肠的痉挛段肠管有NGF及P75-NGFR发育缺陷，提示先天性巨结肠的病因可能与P75-NGFR异常有关。
原电池电动势的测定Rabizadeh等研究发现P75-NGFR与细胞凋亡(apoptosis)或称程序性细胞死亡(programmed cell death)有关。P75-NGFR的结构与其他生长因子受体或激素受体分子没有相似性，却与肿瘤坏死因子受体(TNFR)、人类细胞表面抗原Fas(Apo-Ⅰ)、B细胞抗原CD-40有同源顺序，而这些因子均控制细胞死亡。在细胞培养过程中使细胞表达P-75NGFR，则细胞死亡明显增多，加入其单克隆抗体或NGF后，
促细胞死亡作用被抑制，当P-75NGFR与NGF结合时，促进细胞生长作用增强。说明P-75NGFR促进细胞死亡。先天性巨结肠痉挛段中，神经纤维束膜上有大量P-75NGFR表达，是否与神经节细胞发育异常有关，尚需进一步研究。
4.其他因素 先天性巨结肠的病因，除与遗传及肠壁内微环境改变有关外，肯定还有其他因素参与。但与哪些因素有关，正是今后的研究内容。
王练英等(1996)检测先天性巨结肠病儿的巨细胞病毒(CMV)，结果病儿尿中CMV分离率明显高于正常儿(P＜0.05)，痉挛段组织中CMV-DNA探针杂交阳性率100%，说明HD与CMV感染有关。致畸机制可能是孕妇感染CMV后产生毒血症。通过母体的淋巴细胞携带给胎儿；也可能是CMV经阴道、子宫逆行感染给胎儿，导致胎儿CMV毒血症：CMV造成胎儿的细胞分裂活动障碍(细胞溶解破坏、血管闭塞、染体断裂等)，致使胎儿发育延迟或异常。
安禄山事迹以前认为，先天性巨结肠可能与肠壁缺血、乏氧及神经毒性物质等环境因素有关，目前仍需进一步探讨。先天性巨结肠根治术后症状复发与血运障碍有关的证据也不足。目前认为根治术后症状复发，主要与先天性巨结肠同源病或根治性手术时病变肠管切除不全、肛门内括约肌的病理作用有关。以前的实验性巨结肠动物模型，是采用阻断血运或用台氏(Tyrode)液加0.002%，使肠管的神经节细胞和肠壁变性、坏死，几个月后该段肠管狭窄，近端肠管续发扩张、逐渐形成巨结肠改变。因不符合先天性巨结肠的病理及病理生理C D D C D D C D D C D
D
改变，近年已转向遗传及基因工程方法所致巨结肠动物模型研究。
由克卢兹锥虫(Cruzs trypanosoma)引起的查加斯病(Chagasdisease)，是主要流行于中、南美洲的寄生虫病。这种锥虫侵入人体后，寄生在结肠的远端。急性期在肠壁内可到锥虫；慢性期锥虫罕见，肠壁呈慢性过敏性炎症改变：平滑肌变性伴慢性肌炎病灶，小动脉坏死，神经丛变性，神经节细胞消失或数量减少，黏膜呈溃疡性结肠炎改变。病变肠管因肌肉和神经节细胞变性，续发性扩张变薄，形成后天性巨结肠。因巨结肠的远端(直肠)没有病变，故该病堪称真正的巨结肠症。
发病机制：
1.病理及神经免疫组化改变 先天性巨结肠症的受累肠段可以见到典型的改变，即明显的狭窄段和扩张段。狭窄段位于扩张段远端，一般位于直肠乙状结肠交界处以远，距肛门7～10cm以内。狭窄肠管细小，与扩大肠管直径相差悬殊，其表面结构无甚差异。在与扩大结肠连接部形成漏斗状的移行区(即扩张段远端移行区)，此区原属狭窄段，由于近端肠管的蠕动，推挤肠内容物向前移动，长期的挤压促使狭窄段近端肠管扩大成漏斗形。扩张段多位于乙状结肠，严重者可波及横结肠。该肠管异常扩大，其直径较正常增大2～3倍，最大者可达10cm以上。肠壁肥厚、质地坚韧如皮革状。肠管表面失去红润光泽，略呈苍白。结肠带变宽而肌纹呈纵行条状被分裂。结肠袋消失，肠蠕动极少。肠腔内含有大量
积粪，偶能触及粪石。切开肠壁见原有的环形肌、纵形肌失去正常比例(
2.2∶1)，甚至出现比例倒置。肠壁厚度为狭窄段2倍，肠黏膜水肿、光亮、充血而粗糙，触之易出血，有时可见有浅表性溃疡。先天性巨结肠症的主要病理改变位于扩张段远端的狭窄肠管。狭窄段肌间神经丛(Auerbach丛)和黏膜下神经丛(Meissner丛)内神经节细胞缺如，其远段很难到神经丛。神经纤维增粗，数目增多，排列呈波浪状。有时虽然到个别的神经节细胞，形态亦不正常。狭窄段近端结肠壁内逐渐发现正常神经丛，神经节细胞也渐渐增多。黏膜腺体呈不同程度的病损，结肠固有膜增宽，并伴有淋巴细胞、嗜伊红细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，有时可见浅表性溃疡。
HD是直肠或结肠某段肠神经系统(enteric nervous system，ENS)神经元的发育异常，根据我们的实验研究其突出的神经病理改变是肠狭窄段壁内神经丛，各种ENS神经元均缺失(无神经节细胞肠段)或显著缺少或发育异常(少神经节细胞肠段)。肠肌间神经丛(Auerbach丛)和黏膜下神经丛(Meissener丛)的神经突触网络联系也发生相应的改变。同时，各类外源性神经的支配发生广泛的紊乱。①肠壁各层副交感胆碱能神经节前纤维异常增生、增粗、酶活性增强，固有膜内出现乙酰胆碱酶(acetylcholinesterase，AChE)阳性神经(代表胆碱能神经)，具有C D D C D D C D D C D D
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议