综述
王伟兰１，刘梅２，孙艳１，张卫同１（１解放军总医院药品保障中心，北京，１００８５３；２解放军四五四医院药剂科，南京，２１０００２）
摘要羧甲基茯苓多糖是从中药茯苓中提取的β－茯苓聚糖经羧甲基化而生成，显示有免疫调节、抗肿瘤等多种生理活性，具有广阔的药物开发及应用前景。现对羧甲基茯苓多糖的提取工艺、含量测定、药理活性等方面的研究进展进行综述。
关键词羧甲基茯苓多糖；进展
中图分类号：Ｒ９７９．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８１５７（２００８）０３－００３９－０３
茯苓［Ｐｏｒｉａｃｏｃｏｓ（Ｓｃｈｗ．）Ｗｏｌｆ］为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，是传统中药的“四君八珍”之一，具有渗湿、健脾、利尿等功能。但是，占茯苓菌核９３％的β－茯苓聚糖（Ｐａｃｈｙｍａｎ）却几乎无抗肿瘤的作用，用化学方法处理β－茯苓聚糖后，才能使之转化成为具有抗肿瘤活性的羧甲基茯苓多糖（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐａｃｈｙｍａｒａｎ，ＣＭＰ）。本文就羧甲基茯
周倩如现状
苓多糖的研究进展进行综述。１羧甲基茯苓多糖的提取方法及含量测定
茯苓菌丝经发酵培养，醇析，去蛋白，得到茯苓粗多糖，再经氧化，酸水解为茯苓次多糖，最后将其羧甲基化，得到ＣＭＰ［１］。张金萍采用一步法合成ＣＭＰ，即在茯苓粉醇溶液中加碱溶解，再进行羧甲基化反应得到ＣＭＰ［２］。碘量法可应用于ＣＭＰ半合成工序生成物ＣＭＰ的含量测定，苯酚－硫酸法可应用于成品ＣＭＰ的含量测定［３］，目前测定多糖类成分含量常用方法为苯酚－硫酸法，操作简便，结果准确，同时可用于兔血浆ＣＭＰ浓度测定［４］，测定波长为４８８ｎｍ。采用液相不振荡－碱化法工艺制取ＣＭＰ和ＣＭＰ注射液，稳定性试验结果［５］显示，强光照射、高温对ＣＭＰ及其注射液产品的质量不产生影响。在高湿条件下，ＣＭＰ有一定的引湿性，但对ＣＭＰ注射液质量不产生影响。ＣＭＰ及其注射液室温考察３年，质量稳定。
２羧甲基茯苓多糖的药理及临床应用
２．１抗肿瘤作用
内蒙古农业大学学报茯苓多糖分子中主要是β－１→６葡萄糖结构，未经化学改造的茯苓多糖生物活性低，对肿瘤的抑制率仅为０～３％，而羧甲基化产物ＣＭＰ具有抗肿瘤活性。
ＣＭＰ可显著提高荷瘤小鼠的淋巴细胞转化率和ＮＫ细胞杀伤活性，提高荷瘤小鼠血清中ＴＮＦ－α的含 量，故ＣＭＰ可改善荷瘤小鼠的免疫功能，具有抗肿瘤作用，且呈现一定的量效关系［６］。ＣＭＰ对小鼠艾氏腹水癌瘤细胞的抑制率为５４．７％～６１．７％，能明显增强荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，明显增加小鼠脾抗体分泌细胞数（ＰＦＣ）以及特异的抗原结合细胞数（ＳＲ－ＦＣ），明显增强小鼠对牛血清白蛋白（ＢＳＡ）诱导的迟发型超敏反应（ＤＴＨ），明显促进小鼠脾Ｔ细胞分泌白细胞介素－２、增强小鼠脾Ｔ细胞生长因子（ＴＣＧＦ）的生长和具有抗肿瘤作用［７－９］。
ＣＭＰ抗小鼠白血病凋亡药理学研究表明［１０］：ＣＭＰ能使荷瘤小鼠生命延长３５．９％，与化疗药物环磷酰胺（ＣＴＸ）合用后可使小鼠的生存期延长７０．１％，ＣＭＰ可通过下调ｂｃｌ－２基因诱导癌细胞凋亡。ＣＭＰ与ＣＴＸ合用后可显著下调ｂｃｌ－２基因ｍＲＮＡ和蛋白的表达来诱导癌细胞凋亡。因此，ＣＭＰ有很好的抗白血病作用，与ＣＴＸ合用后可产生协同抗癌作用。
２．２免疫调节作用
小鼠腹腔注射ＣＭＰ溶液，结果显示ＣＭＰ浓度在０～５００μｇ・ｍＬ－１对小鼠Ｔ细胞无明显毒性作用，能显著提高ＩＦＮ－γ水平，降低ＩＬ－１０含量，表明ＣＭＰ具有较好的调节Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞因子分泌作用，提高机体免疫力［１１］。体内外试验均证明，ＣＭＰ能明显促进小鼠腹腔巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ－α），对小鼠脾混合淋巴细胞的增殖有促进作用［７］。
ＣＭＰ静脉注射剂量在５，１０，５０ｍｇ・ｋｇ－１时对小鼠脾淋巴细胞增殖、腹腔巨噬细胞吞噬功能均有明显的促进作用，体外给药浓度在０．１￣５０μｇ・ｍＬ－１时对小鼠脾淋巴细胞增殖有直接的促进作用；对小鼠混合淋巴细胞反应也有明显的促进作用，ＣＭＰ还显著增强
［作者简介］王伟兰，女，硕士，药师，主要从事临床药学方面的研究。Ｔｅｌ：（０１０）６６９３７４０１Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｗｅｉｌａｎ５０＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ
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中国药物应用与监测２００８年第５卷第３期
综述
ＣｏｎＡ及ＬＰＳ活化的小鼠脾淋巴细胞的增殖反应及小鼠腹腔巨噬细胞吞噬中性红的作用，显示ＣＭＰ体内外给药均可显著增强小鼠免疫功能［１２］。盛伟华等报道ＣＭＰ促进健康人外周血淋巴细胞分泌ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６，并诱导人外周血淋巴细胞产生粒巨噬细胞集落刺激因子ＧＭ－ＣＳＦ和非特异性免疫反应［１３］。２．３诱生与促诱生作用
杨吉成等［１４］试验研究表明，ＣＭＰ具有诱生剂作用，可单独诱导外周血淋巴细胞产生ＩＬ－２、ＴＮＦ、ＩＬ－６、ＩＦＮ－γ，而且可协同外周血淋巴细胞和／或ＣｏｎＡ刺激外周血淋巴细胞
高分泌ＩＬ－２、ＴＮＦ、ＩＬ－６、ＩＦＮ－γ，又是一种较强效的促诱生剂。ＣＭＰ对人外周血淋巴细胞诱生ＴＮＦ、ＩＬ－６、ＩＦＮ－γ的效价比常规诱生分别高７．４，０．５和１０．９倍，ＣＭＰ或ＣｏｎＡ复合诱生ＴＮＦ、ＩＬ－６、ＩＦＮ－γ的效价比常规诱生分别高３１．５，１．８和２８．９倍［１５］。
用人外周血淋巴细胞经ＣＭＰ预处理后再以植物血凝素（ＰＨＡ）和／或ＣｏｎＡ刺激，培养后测定上清液中ＩＦＮ和ＩＬ－６活性，结果显示，ＣＭＰ促诱生组比仅用ＰＨＡ和／或ＣｏｎＡ常规刺激组培养上清液中的ＩＦＮ效价高０．５￣１．０倍，ＩＬ－６效价高０．５￣０．８倍，ＣＭＰ＋ＰＨＡ＋ＣｏｎＡ组对上述两种细胞因子的促诱生作用更加明显，表明ＣＭＰ是一种有效的细胞因子促诱生剂［１６］。用ＣＭＰ处理人外周血淋巴细胞，经２００ＩＵ・ｍＬ－１ＩＦＮ－α启动后，加ＮＤＶ的促诱生的ＩＦＮ－α，效价比无ＣＭＰ的常规诱生组高１．２倍，经ＰＨＡ和／或ＣｏｎＡ促诱生组成的ＩＦＮ－γ，效价比无ＣＭＰ刺激常规诱生组高０．５倍，尤以ＣＭＰ＋ＰＨＡ＋ＣｏｎＡ促诱生的ＩＦＮ－γ效果最佳，说明ＣＭＰ具有ＩＦＮ－α和ＩＦＮ－γ促诱生效应［１７］。
在临床上，为观察羧甲基茯苓多糖的诱导物ＩＦＮ－α与ＩＬ－２的临床疗效，选择流行性出血热１２８例，以不加ＩＦＮ－α的６５例作为对照组；另选择晚期肿瘤７１例，以不加ＩＬ－２的２７例作为对照组，结果显示总有效率组优于对照组（Ｐ＜０．０５），说明ＣＭＰ的诱导物ＩＦＮ－α与ＩＬ－２是流行性出血热与肿囊的有效药物［１８］。２．４抗病毒作用
ＣＭＰ对乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）转染细胞表达功能影响的实验研究［１９］表明：ＣＭＰ对ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ分泌有较好的抑制作用，指数（ＴＩ）值高于已用于临床抗病毒的阿昔洛韦［２０］。ＣＭＰ注射液对四氯化碳引起的小鼠肝损害具有保护作用，血清谷丙转氨酶显著降低，ＣＭＰ注射液能使肝脏部分切除的大鼠的肝再生度明显提高，再生肝重／体重也明显提高［１９］。采用细胞病变抑制观察ＣＭＰ钠对因感染单纯疱疹病毒Ⅰ型（ＨＳＶ－Ｉ）而引起的猪肾传代细胞病变的保护作用，结果证实ＣＭＰ钠在体外有抗ＨＳＶ－Ｉ的作用［２１］。
在临床上，广州市传染病院用药３５例，谷丙转氨酶复常率为６０％，总有效率为８８．５７％。羧甲基茯苓多糖注射剂能明显增强细胞功能低下的慢性肝炎病人对ＰＨＡ的皮内试验反应，能显著提高慢性肝炎病人血清ＩｇＡ含量和降低ＩｇＧ、ＩｇＭ含量，具有使乙型肝炎表面抗原转阴或滴度下降之趋势，且未见任何毒副反应。２．５催眠作用
陈氏试验证实：羧甲基茯苓多糖注射液具有催眠作用，能增强硫喷妥钠对小鼠中枢的抑制，使小鼠翻正反射消失持续的时间显著延长［１９］。
３羧甲基茯苓多糖的安全性研究［２２］
３．１ＣＭＰ无论是口服，或是腹腔注射与静脉注射，安全剂量都较大。ＣＭＰ人拟临床给药途径是静脉注射，最大剂量拟定为２ｍｇ・ｋｇ－１・ｄ－１，推算人拟临床最大剂量的７８～１５６倍是
安全的。
３．２小鼠骨髓多染红细胞微核实验的结果表明，相当于人拟临床最大剂量的１２５倍（２５０ｍｇ・ｋｇ－１）无致突变的结果，提示ＣＭＰ为非致突变物。
３．３大鼠致畸胎实验的结果表明，相当于人拟临床最大剂量的１２５倍（２５０ｍｇ・ｋｇ－１・ｄ－１），对妊娠大鼠无致畸胎的作用。
作为一种新型多糖，羧甲基茯苓多糖制备方法简单，抗癌效果显著，还能增强生理活性，刺激人体免疫系统的功能恢复，诱生和促生干扰素的白细胞调节素，间接抗病毒、抗肿瘤，减轻放化疗的副作用，并具有保肝降酶，延缓衰老，安神健胃，养容养颜等功效，因此具有良好的开发价值和应用前景。
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药品费用上涨，缩减开支，同时可以确定某种方案的实际价值。药物经济学不仅注重药物的成本，同时也关注药物的结果，因而在控制药品费用方面具有较强的科学性和可接受性。目前，我国的药物经济学研究还处于初级阶段，许多人对其还不了解，应大力开展药物经济学的宣传和研究工作，充分发挥药物经济学的作用。
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（收稿日期：２００７－０４－２５）
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（收稿日期：２００７－０３－２７）
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