中国组织工程研究第16卷第11期 2012–03–11出版 Chinese Journal of Tissue Engineering Research March 11, 2012 Vol.16, No.11 ISSN 1673-8225 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH
2059
徐媛，刘宏伟
“TIME” principles and its clinical significance in wound repair Xu Yuan, Liu Hong-wei
Abstract
BACKGROUND: While the cellular and molecular mechanisms of wound healing have been understood gradually and the
experiences of wound bed management have been accumulated, the importance of wound bed preparation to wound repair has
recently attracted more attention.
OBJECTIVE: To fully analyze the mechanisms of wound healing, various influence factors and their effects in this progress.
METHODS: An on line search of CNKI and PubMed databases was performed for articles published between 1994 and 2011,
using key words of “TIME principles, wound bed preparation, wound healing” in Chinese and English, respectively. The clinical
application principles and outcomes of wound healing were analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 498 papers were collected, and 24 of them were included according to inclusive criteria.
TIME is the initials of four principles in wound bed management. T means to remove the necrotic tissue. I means to control the
infection and to reduce the inflammation. M means to keep the wound moisture under normal condition for the granulation tissue
growth and re-epithelialization. E means to remove non migrating epidermis at the edge of wound. As a valuable guidance tool for
wound management, the TIME concept has been applied to clinical practice, and has been widely appreciated by clinicans.
Xu Y, Liu HW. “TIME” principles and its clinical significance in wound repair. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2012;16(11):
2059-2062. [ en.zglckf]
摘要
背景：随着人们对创面愈合机制研究的深入和创面处理经验的积累，创床的准备对于创面修复的重要性越来越引起人们的高2010四川高考英语
度重视。
目的：全面了解创面愈合的机制，明确影响创面愈合的各种影响因素及其作用。
方法：电子检索中国期刊全文数据库(1994/2011)和 PubMed 数据库(1994/2011)，检索词分别为“TIME原则，创面准备，
创面愈合”和“TIME principles, wound bed preparation, wound healing”，语言分别设定为中文和英文，分析创面愈合临
床应用原则及效果的研究进展。
结果与结论：共检索到文献 498 篇，阅读标题和摘要后，按纳入标准，共纳入22篇。TIME为创面处理过程中创床准备4
项原则性的方法的首个英文字母的缩写，即：T指清除创面坏死组织(tissue)；I指控制炎症、减轻感染(infection/inflammation)；
M指保持创面正常的湿度为肉芽组织生长和创面上皮化创造条件(moisture)；E 指去除创缘迁移受损的表皮(edge of wound,
non migrating)。目前TIME原则作为一个有价值的创面处理指导工具受到临床医生的好评，并应用于临床实践。
关键词：创伤愈合；溃疡；清创；慢性创面；创面分析
doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2012.11.037
徐媛，刘宏伟．创面修复“TIME”原则及其意义[J].中国组织工程研究，2012，16(11):2059-2062.
[ cn.zglckf]
0 引言
创面修复是指由于各种因素造成皮肤组织缺损后，通过自身组织的再生、修复、重建或人为进行干预，从而达到创面愈合目的的一系列过程。随着人们对创面愈合机制研究的深入和创面处理经验的积累，创床的准备对于创面修复的重要性越来越引起人们的高度重视。
2002-06在第14届国际创面愈合年会上，致力于创面修复的Sibbald等[1]学者根据目前对创面愈合机制的认识和创面经验的总结提出了创床准备的TIME原则。TIME为创面处理过程中创床准备四项原则方法的首个英文字
母的缩写，即：T指清除创面坏死组织(tissue)；
I指控制炎症、减轻感染(infection/ inflammation)；M指保持创面正常的湿度为肉芽
组织生长和创面上皮化创造条件(moisture)；E
指去除创缘迁移受损的表皮(epidermis, non
migrating)。这4项创面处理的原则最早于2003
分布操作系统年初以表格的形式发表在《Wound Repair and Regeneration》杂志，2003-09又进行了修订，
将“epidermis”改成了“edge of wound”[2]。
TIME原则作为一个有价值的创面处理指导工具
受到临床医生的好评，并应用与临床实践。本文
着重阐述了TIME原则提出的历史背景及临床
意义。
Department of Plastic
Surgery, the First
Affiliated Hospital of
Jinan University, Key
Laboratory for
Regenerative
Medicine, Ministry of
Education,
Guangzhou
510630, Guangdong
Province, China
Xu Yuan★, Master,
Physician,
Department of Plastic
Surgery, the First
Affiliated Hospital of
Jinan University, Key
Laboratory for
Regenerative
Medicine, Ministry of
Education,
Guangzhou
510630, Guangdong
Province, China
yuan_xu@foxmail.
com
Corresponding
author: Liu Hong-wei,
Associate chief
physician, Doctoral
supervisor,
Department of Plastic
Surgery, the First
Affiliated Hospital of
Jinan University, Key
Laboratory for
Regenerative
Medicine, Ministry of
Education,
Guangzhou
510630, Guangdong
Province, China
liuhongwei0521@
hotmail
Supported by: the
National Programme
for Development of
Key Foundamental
Research, No.
2005CB522603*; the
National Natural
Science Foundation
维尔斯特of China, No.
30772257*,
30973127*; the
Special Funds for
Foundamental
Scientific Research
of the Central Higher
Education
Institutions, No.
21611416*
Received: 2011-07-09
Accepted: 2011-07-21
徐媛，等．创面修复“TIME ”原则及其意义
P .O. Box 1200, Shenyang 110004 cn.zglckf
2060
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1 资料和方法
1.1 资料来源 由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI ：1994/2011)和 PubMed 数据库(1994/2011)，检索词分别为
“TIME 原则，创面准备，创面愈合”和“TIME principles, wound bed preparation, wound healing ”，语言分别设定为中文和英文。 1.2 入选标准 ①针对性强、相关度高且与临床处理措施促进创面愈合联系紧密的文章。②对同一领域的文献选取近期或权威杂志发表的文献。
峡江县1.3 数据的提取 由第一作者提取和分析文献。初选共检索到文献 498 篇，阅读标题和摘要，按入选标准筛选，保留 23篇，手检1篇，最后共纳入 22 篇文献。纳入的文献包括创面愈合机制及创面准备相关文献9篇[1-9]，TIME 原则
背景相关文献 1篇[1]
，
TIME 原则促进创面愈合机制及临床研究 13 篇[10-22]。依据TIME 原则提出的背景，TIME 原则的概念及TIME 原则与创面愈合的关系进行归纳总结。
2 结果
2.1 有关创面处理发展过程的历史回顾 人们对创面处理的认识可以追溯到远古时代。印加人用蔬菜和鸟蛋涂抹创面继而覆之以羽毛或兽皮。古埃及人则用腐烂的面包敷在小创面，用浸软的木条来覆盖较大创面。古哥伦比亚人甚至会应用一些简单的外科学方法来处理创面[3]。在中国古代，也有著名的华佗替关羽“刮骨疗伤”的传说。古希腊人将矿物质与植物混合在一起做成膏剂涂抹在创面，并用能吸收创面渗出液的布料来覆盖创面。公元前2000年，古埃及人提出了切开排脓。Ebers 提出用羊粪、生肉、热油烫熟的青蛙来烧伤和咬伤。青蛙皮的应用被认为是开放创面生物学敷料的首次应用。公元前700年，Homer 所著的《Iliad 》中曾提到，几个世纪前，Makaon 为Menalaus 拔出箭头，排出淤血并敷膏油。这是最早的对清创和软组织处理的描述。Hippocrates(公元前460~377年)阐述了一期愈合、二期愈合及化脓的临床表现。中世纪，希腊医学家Galen 曾提出了一个很著名的“黄稠脓”理论。原因是由于当时不正确的处理方法导致创面愈合前，创面总是有黄稠的脓液，因此错误的认为“黄稠
脓”对创面的愈合是有利的。他的这一理论很快被当时所接受并持续了近千年而未受到异议。由于这种错误理论，在这段时期内创面处理方法没有明显的进展。
直到13世纪，临床医生开始用乙醇浸泡的纱布来包裹创面以防止“黄脓”的形成，用高温烧灼的物质来处理创面。而至17世纪，临床医生才普遍的开始用高温消毒过的绷带和促进创面愈合药物来处理创面。
创面处理的一个重要进步是在1790年由法国军医Pierre Joseph Desault 提出了清理战伤创缘的概念，即去除所有坏死组织，他把此命名为“清创术”。清创术是创面处理最中重要和最杰出的发明。一经提出就在美国和西欧被广泛的接受，并应用到外科手术当中，使得创面的处理有了质的飞跃。 2.2 创面分析在创面处理中的地位 创面的处理需要适宜的辅料，普通的纱布、棉花垫并没有明显改善创面的愈合；长期迁延不愈的慢性创面更缺乏有效的处理方法，因此人们的目光转向对创面的分析，包括对创面分期、分级、描述创面的特征、测量创面大小，观察适合创面修复的敷料等。对创面的分析是认识创面愈合过程和改善慢性创面处理的重要一步。人们逐渐对急性创面的愈合过程有了正确的认识，并发现慢性创面的愈合不同于急性创面。 慢性创面存在异常的炎症反应，创面大量的渗 液易导致细菌感染[4]。对于创面液体的研究表明慢性创面的微环境与急性创面有很大不同。慢性创面液体含有大量蛋白酶如：基质金属蛋白酶，丝氨酸蛋白酶，它们可以破坏细胞外基质蛋白和生长因子，阻碍细胞增殖[5-7]。Mendez 等[8]
发现了慢性静脉曲张性溃疡的渗出液诱发了正常新生表皮成纤维细胞的衰老与凋亡，由此证明慢性创面液体中存在妨碍细胞增殖和创面愈合的因子。
2.3 创面促愈新技术的出现促生了规范化的慢性
创面处理 创面准备最初形成是准备创面接受
良好的创面处理措施。在20世纪90年代，发明了许多创新性的技术来处理慢性创伤，比如人工皮肤、生长因子。但因为没有适当的创面准备，这些新技术无法在临床实践中发挥重要作用。
现已证明，无法在一个没有进行良好创面准备的创面运用先进的方案。这种准备包括清除无活力组织，控制感染、炎症，调节水分平衡，刺激创缘移行等。众所周知，创面想要通过移植来闭合，必须要有一个良好的血管
暨南大学附属第一医院整形外科，再生医学教育部重点实验室，广东省广州市 510630
徐媛★，硕士，医师，主要从事组织修复与再生方面的研究。 yuan_xu@ foxmail
通讯作者：刘宏伟，副主任医师，博士研究生导师，暨南大学附属第一医院整形外科，再生医学教育部重点实验室，广东省广州市 510630
liuhongwei0521@hotmail
中图分类号:R318 文献标识码:B
文章编号: 1673-8225 (2012)11-02059-04
收稿日期：2011-07-09 修回日期：2011-07-21 (20110618010/YJ ·LX)
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徐媛，等．创面修复“TIME”原则及其意义
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化的创床，无感染，无过多渗出。因此，创面准备最早被描述为能使创面接受高新技术处理的方法[9]。
随着在此过程中对创面愈合的细胞和分子生物学机制理解的深入，创面准备迅速发展成刺激内源性创面修复进程的方法，从而催生了慢性创面规范化处理方案浮出水面。
2.4 “TIME”原则——创面准备的基本法则2002-06，一个以讨论干预创面愈合的系统方法为议题的第14届国际创面愈合组年会最终提出了TIME原则[1]，阐述了临床观察的现象、处理方法与内在的病理生理学之间的关系。同年9月，又被重新校正为与创面相关的概念。最初，TIME中的E创缘迁移受损的表皮。实际上，创缘表皮迁移受损可能是创面边缘的细胞外基质或者细胞异常。所以，E的概念被修改为生长状态不佳或不健康的创面边缘。自从TIME概念在2002年第1次被提出，其得到了众多创面
处理专家的重视，并在多次在相关学术会议上讨论与推广，包括2003-03在意大利比萨召开的欧洲创面处理会议，同年9月在芬兰坦佩雷召开的欧洲压迫性溃疡会议，同年9月在荷兰阿姆斯特丹的欧洲组织修复会议等。TIME原则的应用收到了良好的临床效果，逐渐成为创面处理重要的临床工具。下面介绍一下创面处理中的TIME概念的含义和意义：T：为失活的或缺乏活力的创面组织坏死组织包括坏死细胞和碎片，为细菌生长提供了良好的基床，细菌生长和繁殖又会加剧炎症反应和感染。Falanga[4]提出“坏死负荷”来描述大量的坏死组织和坏死组织内过度的渗出和细菌的滋生。慢性创面细菌的蓄积，可能会使炎症反应迁延持久，阻碍创面收缩和再上皮化。迁延持久的炎症反应又会引起中性粒细胞，肥大细胞和巨噬细胞聚集，释放蛋白酶，过氧化物阴离子，炎症因子来加剧炎症反应。这些炎症性产物反过来破坏创面的生长因子、其受体和细胞外基质蛋白。失去生命力的坏死组织为感染提供条件。清除坏死组织不仅仅去除了阻碍创面收缩的组织，也同时去除了大量的微生物、毒素以及其他削弱宿主免疫的物质[10]，因此清创对创面的愈合至关重要。
I：指感染和炎症所有的慢性伤口都有细菌，有细菌并不一定表示感染已经发生或者会阻碍创面愈合。但是，创面一旦有感染，会通过加剧炎症反应导致伤口迁延不愈。
创面的细菌水平可以分为污染、菌落聚集、局部感染或感染扩散四个等级。污染是指创面虽然存在微生物，但没有繁殖，并不阻碍愈合。菌落聚集指创面有微生物繁殖，但菌落并没有引起宿主细胞的损伤，因此，亦不阻碍愈合。局部感染是指细菌负荷处于菌落聚集和感染之间。严重的菌落聚集的创面
亦无法愈合或愈合非常缓慢，但并不表现出感染征象如红、肿、发、疼痛或功能障碍[11]。严重的菌落聚集的创面如出现愈合延迟、疼痛或对痛觉敏感、渗出增加、创面颜变化、质脆、肉芽组织异常，有脓或者异常气味等临床表现说明局部感染已发生[12-13]。局部感染的创面应使用有效的抗菌剂。感染扩散指发生的范围超过了创缘，需要全身使用高效抗生素。
慢性创面细菌负荷包括创面微生物的数量和类型，它们的毒力和宿主情况[14]。阻碍创面愈合的细菌的临界数量值目前具有争议，研究表明无论是否被阻碍愈合的创面每克组织都聚集了多于105的细菌[15-17]。和微生物的数量相比，其类型和致病性更能决定感染的严重性。
M：指维持水分平衡起初人们认为干燥的创面有利于避免细菌的繁殖。在1987年，Eaglistein等[18]的研究发现在湿润环境下创面愈合速度比暴露在空气中快40%。早期的研究也表明上皮细胞更容易在湿润的创面上爬行[19-20]。一个温暖湿润的环境更有利于上皮的移行，但如果创面液体过多也会导致创缘和周围皮肤浸渍影响愈合。而且慢性创面渗液并不利于创面的愈合。创面过于干燥会减慢创缘表皮细胞的爬行，并限制表皮再生。干燥的创面会结成一个坚硬的痂，内在的胶原组织和创缘周围组织变得干燥。
E：指创缘慢性创面不易再上皮化，并伴随着慢性炎症反应。上皮细胞不能移行闭合创面，创缘细胞高度增殖，并阻碍创面的正常细胞移行。创面不能愈合最明显的表现是创面不能上皮化。肉眼观察健
康愈合中的创缘通常不会有清晰的均匀一致的边缘，上皮生长的边缘在创面床展开，创床呈粉红。相反，不健康的创缘可能水肿、肥厚，甚至还可能伴有感染，肉芽组织暗红、没有弹性、易脆。
综上所述：根据“TIME”四原则清创、控制感染和炎症、保持创面一定的湿润环境构成了创面准备的主要组成部分。
2.5 TIME原则在慢性创面处理中的指导意义正常的愈合过程包括血液凝固、炎症反应、血管发生、纤维组织形成、上皮化、创面收缩、塑形。慢性创面的形成是因为正常愈合过程受到阻碍。创面准备中运用TIME原则评估何种因素在阻碍创面愈合中起主导作用。局部因素包括感染、组织缺氧、再次损伤和坏死组织的存在等；全身性因素包括糖尿病、营养不良、免疫缺陷和某些不利于创面愈合的药物的使用等。
当创面有失活组织，清创是最佳选择，它使创面有一个干净的表面以利于创面愈合。对于慢性创面来说，为了减少坏死组织以利健康肉芽组织生长，清创在必要时可重复多次。目前常的清创方法包括自溶清创、化学
清创、机械清创、外科清创、生物清创，它们各有优点和不足。在临床应用时应综合评估考虑创伤的部位、范
徐媛，等．创面修复“TIME ”原则及其意义
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围，损伤组织的类型、失活组织的类型，渗出液的数量等因素后选择最适合的方法。
在慢性创面中，持续存在的有毒力的微生物可导致一系列持续的炎症反应，最终导致宿主的损伤。炎症介质不断产生，中性粒细胞移行至创面并释放细胞溶解酶和氧自由基原子团。伤处的血栓和释放的缩血管物质会导致组织缺氧，招致更强的细菌增殖、播散和组织损伤，处理应首先着眼于提高机体抵抗力。全身性应用抗生素并非最佳的减少创面细菌负荷的方法，反而易导致细菌耐药性增加，局部抗炎处理失效。清创除去失活组织，局部应用抗菌剂可能更为有效。当局部处理无法控制感染，出现发热，危及生命的全身感染，蜂窝组织炎扩展到超过创面1 cm ，深部组织感染时应全身性应用抗菌素[21]。
传统敷料主要用来覆盖创面吸收多余渗出。近来的研究证明，创面用敷料闭合处理不易感染
[22]
。现在有很
多敷料被用来维持慢性创面水分平衡。创面渗出物的处理包括使用加压绷带，强吸收辅料，负压吸引等。在选择合适的辅料来维持慢性创面水分平衡时应评估所选用的辅料是否能保持一个湿润的创面环境，吸收多余的创面渗出物，保持周围皮肤干燥，不需频繁更换敷料，通过密闭创面来减少感染的机会，对患者来说是舒适可接受。
患者的全身情况对慢性创面的愈合有重要的影响。可以从病史包括医疗史寻阻碍创面愈合的因素，比如是否全身应用类固醇、应用免疫抑制物、应用非甾体类抗炎药、是否患有自身免疫性疾病。在创面处理前即评估并纠正这些因素。 3 小结
TIME 原则基于慢性创面的病理生理特点，针对影响创面愈合的因素提出的了临床干预的方法，帮助临床医生更好的处理各种创面，明显的提高了创面的愈合率，在创面准备中有无法替代的地位。同时应该应用TIME 原则来评估创面处理中新出现的技术，以利创面得到更好更快的修复。
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基金声明：受国家重点基础研究发展规划资助项目
(2005CB522603)；国家自然科学基金资助项目(30772257，30973127)；中央高校基本科研业务费专项资金资助项目(21611416)等资助。
作者贡献：由第一作者构思并设计本综述，解析相关
数据。通讯作者审校此文，通讯作者对本文负责。
利益冲突：本课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他
经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
此问题的已知信息：创面修复是指由于各种因素造成
皮肤组织缺损后，通过自身组织的再生、修复、重建或人为进行干预，从而达到创面愈合目的的一系列过程。
本综述增加的新信息：TIME 原则是基于TIME 原则基
于慢性创面的病理生理特点，针对创面准备提出的四项原则，提高了创面愈合率。
临床应用的意义：TIME 原则作为一个有价值的创面处
理指导工具受到临床医生的好评，指导了临床创面处理特别是慢性难愈合性创面的处理。
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