第43卷第1期刘鸿坤等:Suzuki偶联反应合成沙坦联苯研究进展41 DOI：10.13822/jki.hxsj.2021007761化学试剂,2021,43(1),41-47 Suzuki偶联反应合成沙坦联本研先进展 刘鸿坤，刘雷芳，侯梦圆，程自强，李龙珠，张杨，李文波
*
(德州学院化学化工学院，山东德州253023)
摘要：沙坦联苯，即2-氤基4-甲基联苯，是抗高血压药物沙坦类药物的关键中间体。通过对沙坦联苯的结构进行衍生和修饰，可得到大多数沙坦类药物。因此，沙坦联苯的合成方法一直是有机合成化学家关注的热点研究领域。Suzuki偶联反应是合成沙坦联苯最重要的方法之一。近二十年来，文献中出现了大量利用Suzuki偶联反应合成沙坦联苯的催化体系。根据原料的不同，从不同卤代芳绘角度对沙坦联苯的合成方法进行了综述，旨在掌握目前利用Suzuki偶联反应合成沙坦联苯的现状，以期对同行工作者有所启发和帮助。 关键词：沙坦联苯；合成方法；研究进展;Suzuki偶联反应；偶联反应
中图分类号:0625.13文献标识码：A文章编号:0258-3283(2021)01-0041-07
Progress on Synthesis of Sartanbiphenyl via Suzuki Coupling Reactions LIU Hong-kun,LIU Lei-fang,HOU Meng-yuan, CHENG Zi-qiang,LI Long-zhu,ZHANG Yang,LI Wen-bo*(College of Chemistry and Chemical Engineering,Dezhou University, Dezhou253023,China),Huaxue Shiji,2021,43(1),41~47
Abstract:Sartanbiphenyl,namely2-cyano-4/-methylbiphenyl,is the key intermediate for antihypertensive sartan drugs.Most sartan drugs could be prepared by the derivations and modifications of sartanbiphenyl.Therefore, the synthesis of sartanbiphenyl is always being a hot topic for the organic synthetic chemists.Suzuki coupling reaction is one of the most important synthetic methods for sartanbiphenyl and lots of catalytic systems have been reported in literatures in recent twenty years.This work should be helpful for the researchers of sartanbiphenyl,reviewed the syn止etic methods of sartanbiphenyl via Suzuki coupling reaction based on the raw materials used.
Key words:sartanbiphenyl；synthetic method；research progress
作为一种世界性的常见疾病，高血压是患病率最高的慢性病之一，是心脑血管疾病的重要危险因素，也是引起人类死亡的最重要危险因素[1'2]o中国高血压相关调查数据显示,2018年，我国年龄工18岁人
口的高血压患病率约为27.9%，全国约有2.7亿的高血压人口⑶。而早在2010年，全球高血压患者就约为14亿人，到2025年预计将达到16亿[4'5]O每年高血压病在全球造成的死亡例数超过700万，成为了人类总死亡率的第一危险因素⑷。药物是目前高血压的主要手段。因此，研究和发展高血压类药物成为目前人类面临的重要课题，它对控制高血压发病率、提高人类健康水平和生活质量具有重要意义。
以氯沙坦和颂沙坦为代表的沙坦类药物是一类新型的抗高血压药物，通过选择性的与血管紧张素n受体结合而发挥降压作用，具有副作用少、毒性小、强效、平稳以及长效等优点，成为市场上最具有发展潜力的降压药。沙坦联苯，即2-氧基-4，-甲基联苯，是沙坦类药物的关键中间体，大多Suzuki coupling reaction；coupling reaction
数沙坦类药物都可以通过对沙坦联苯进行结构修饰或衍生而得到，因此对沙坦联苯合成方法的研究一直备受人们关注。
目前，沙坦联苯的合成方法主要有传统的有机合成法和过渡金属催化合成法。过渡金属催化合成法主要采用卤代芳炷为起始原料，在过渡金属Mn、Ni、Pd等催化下，与有机金属试剂(如RZnX、RMgX)、有机硼试剂、有机硅试剂、有机锡试剂等发生反应，从而合成沙坦联苯。在这些反应中，过渡金属催化的卤代芳桂与有机硼试剂的反应即Suzuki偶联反应，是目前文献中报道最多、发展最快、应用最多的合成方法。为了更好的了解和掌握沙坦联苯的合成现状，根据卤代芳怪
收稿日期=2020-07-09；网络首发日期:2020-11-04
基金项目：国家级大学生创新创业项目(S201910448021)。
作者简介：刘鸿坤(1999-)，女，山东邹平人，本科生，主要从
事药物中间体合成研究。
通讯作者：李文波,E-mail:orgllf@163。
引用本文：刘鸿坤，刘雷芳，侯梦圆，等-Suzuki偶联反应合
成沙坦联苯研究进展[J]•化学试剂,2021,43(1)：41-47O
42化学试剂2021年1月
种类，本文对Suzuki偶联反应合成沙坦联苯的方法进行综述。
I沙坦联苯合成方法研究进展
据文献报道，用于制备沙坦联苯的卤代芳怪主要有邻碘苯月青、邻漠苯月青和邻氯苯月青。尽管以邻
碘苯睛为起始原料容易高产率的获得沙坦联苯，但是由于其价格昂贵，因此文献中报道的催化体系并不多[9J0]o因此，本文主要综述自2000年以来文献中报道的以邻澳苯月青和邻氯苯月青为起始原料、通过Suzuki偶联反应来合成沙坦联苯的方法。II以邻漠苯睛为起始原料
1. 1.1配体参与
根据文献报道，在以邻漠苯睛和对甲基苯硼酸为原料合成沙坦联苯的催化体系中，所使用的配体主要为各种水溶性配体或者水溶性耙配合物。
2001年,Dupuis等发现以水溶性Pd(0)/ TPPTS为催化剂，以二异丙胺为碱，以CH3CN/ H2O为反应介质，邻漠苯睛和对甲基苯硼酸可发生Suzuki偶联反应，以92%的产率得到沙坦联苯，见式(1)。
rC Br+H3c-fy B(0H)2PdeWTPPTS,"H
3\=/'2CH,CN/H,o,l h,80t
CN
产率：92%
自此以后，多种水溶性配体和耙配合物被合成出来，成功的实现了水中沙坦联苯的合成(见下图)。
水溶性配体和耙配合物⑴心
Water-soluble ligands and palladium complexes
除上述催化体系外,2009年,Lombardo等
采用耙配合物(见下图)为催化剂、以K3PO4为碱、以[bmpy][NTfJ/水为反应溶剂，65T下顺利实现了邻漠苯月青与对甲基苯硼酸的Suzuki偶联反应，以97%的产率制备出沙坦联苯。此催化体系可循环使用。
®Tf N八N⑥N-R
0¾
Ph3P Z X C1」
R=2,6_二异丙基苯基［Pd(HLJ(PPh3)ClJ
耙配合物
Palladium complexes
2017年，Ramakrishna等口发现在新型Pd(HL,)(PPh3)Cl2(见下图)的催化下，以纯水为反应溶剂、以K2co3为碱，邻澳苯睛可与对甲基苯硼酸或对甲基苯基三氟硼酸钾发生Suzuki偶联反应，高产率的制备沙坦联苯(93%-95%)，见式(2)。
CN H/弋》B(OHL
j+h3c^bf3k
CN
[PgHL.XPPhJClJ戸饰(八
H20,K2C03,3h,70T3()
产率：93%~95%此外，文献[18]J19]中分别报道Pd(OAc)2/ TPP(三苯基麟)、Pd(dppf)C12均可有效促进邻漠苯月青和对甲基苯硼酸的Suzuki偶联反应。
1.12介相催化体系
2002年,Yamada等皿”〕发明了一种新型介相催化剂PdAS。该催化剂稳定性强，且可循环使用。使用
500mg/L该催化剂，以纯水作为反应溶剂，以Na2CO3为碱，邻漠苯月青和对甲基苯硼酸发生Suzuki偶联反应，高产率地生成沙坦联苯(93%)。
2016年，Liu等⑺]以Pd/C为催化剂,K2CO3为碱,EtOH/H2O为反应溶剂，合成了沙坦联苯(产率97%)，见式(3)。此催化体系可循环使用。
H,C-(^3_BF3K Pd/C,K2CO3
EtOH/H2O,
80T,25min
同年，Rathi等⑺〕以磁性赤铁矿(y-Fe2O3)支载的纳米耙颗粒为催化剂，在K2CO3的存在下，以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/H2O为反应溶剂，邻漠苯睛与对甲基苯硼酸发生Suzuki偶联反应，合成了沙坦联苯(产率为82%)o
113简单催化体系
除上述催化体系外，文献中还报道了几例简
第43卷第1期刘鸿坤等:Suzuki 偶联反应合成沙坦联苯研究进展
43
单催化体系，如Liu 等曲⑹发展的PdCl 2/K 2CO 3/ DMF-H 2O 体系、Pd （ OAc ） 2/（ i-Pr ）2NH/H 2O 体 系。在这些催化体系中，邻澳苯月青均与对甲基苯 硼酸发生Suzuki 偶联反应，高产率的合成沙坦联 苯。这两个催化体系均采用简单锂盐作为催化体
系，操作简单、收率高，对于沙坦联苯的工业化生 产具有重要意义。
1.2 以邻氯苯睛为起始原料
以邻氯苯月青作为起始原料合成沙坦联苯的报
道，主要采用Ni 和Pd 作为催化剂。以Ni 作为催 化剂的催化体系较少，主要有NiCl 2 （ dppe ）/ TPPTS [m ] x NiCl 2（ PPh 3 ）2/PPh 3t271 ,Ni （ PCy 3 ）2C12[281、 基于N-杂环卡宾的二镰配合物和Ni/C 介相
催化剂W 文献中利用邻氯苯月青合成沙坦联苯
oracle数据库管理系统的报道主要采用各种耙催化剂，这些耙催化剂主 要有两个特点：1）含氮、含麟配体参与；2）釆用负 载性催化剂。
1.2.1 含氮配体参与
2002年，Grasa 等⑶〕发现锂/咪陞盐（见下
图）是Suzuki 偶联反应高效催化剂。在它们的催 化下，以Cs 2CO 3为碱、以二氧六环为反应溶剂，邻 氯苯睛和对甲基苯硼酸发生Suzuki 偶联反应，高
产率的合成沙坦联苯，见式（4）。
/CN
Pd?%）?或P WOAcb
0a + h 3c ^hb （oh ）2 c 腐。韻雋环•
产率:94%-97%
后来，Alonso 等⑶8发现环脂耙配合物（见挑边
下图）可有效促进邻氯苯月青和对甲基苯硼酸之间 的Suzuki 偶联反应。2016年，Lan 等曲 在N-环
卡宾骨架上引入庞大立体位阻效应的叔丁基基团 后，形成了高效的耙催化剂（见左下图）。以
K,PO 4为碱、乙醇为反应溶剂，80七下，邻氯苯月青 和对甲基苯硼酸顺利发生Suzuki 偶联反应，以
91 %的产率获得沙坦联苯。
1.2.2 含麟配体参与
麟配体是金属催化有机反应中最重要的一类 配体，磷原子上取代基的电子效应和位阻效应影 响着麟配体及相关金属配合物的催化活性。在邻
氯苯睛参与的Suzuki 偶联反应中，由于C-C1键很
难发生氧化加成反应，因此在这些反应体系中往 往需要麟配体或者含麟耙配合物的参与。两房退市
2000 年,Linke 等以[Pd 2（ dba ）3 ]/P （t-
Bu ）'为催化剂实现了芳基硼酸与芳基卤化物间
的高效偶联反应。在室温下，邻氯苯月青和对甲基 苯硼酸可发生反应，高产率（＞95% ）的生成沙坦 联苯，见式（5）。
CN
①“。（叫
甞器黜L
CN
后来，一系列具有大立体位阻效应的麟配体 或含麟耙配合物设计并合成出来（见下图），成功
的应用于邻氯苯月青的Suzuki 偶联反应中，为沙坦
Ph 世N Ar=Ph
Ar PR= R = —Bu b.产率：92%
邻氯苯睛与对甲基苯硼酸反应中使用的含氮配体和
含氮锂配合物ax
Nitrogen-containing ligands and palladium complexes
Sterically hindered phosphine-containing ligands and
palladium complexes
used in the coupling of o-chlorobenzonitrile and
p-tolylboronic
acid
44化学试剂2021年1月
联苯的合成提供了有效方法。
以邻氯苯睛和对甲基苯硼酸为原料，Nishimura等M以水溶性麟配体/Pd（OAc）2为催化剂，以K3PO
4为碱、在80覽下反应16h，以96%的产率获得沙坦联苯。Dai等回、Li u等⑶1采用基于三哩的含麟配体，以Pd（dba）2为催化剂，促进了邻氯苯睛和对甲基苯硼酸的偶联反应。Iwasawa等®削以P d2（dba）3.C HC1，为催化剂，以KF为碱，以THF为反应溶剂，以麟配体结构在室温下实现了沙坦联苯的合成。2006年,Guram 等“利用新型稳定的耙配合物为催化剂，以k,po4为碱、甲苯和水为反应溶剂，顺利实现了邻氯苯月青的Suzuki偶联反应。Hoshi等"U以Pd（dba）2为催化剂，以R-Phos为配体，顺利实现了大体系位阻氯代芳桂的Suzuki偶联反应。在此催化体系中，沙坦联苯在短时间内（10min）即可获得较高产率（97%）。此夕卜，Schaarschmidt 等【切、Seechurn等⑷〕、Guo等、Chen等⑷刚也采用有机麟配体实现了沙坦联苯的合成。
l.2.3负载型催化剂
2000年,Inada等⑷利用聚苯乙烯负载的PdCl2作为催化剂，以K3PO4为碱，顺利的实现了沙坦联苯的合成（91%）。此后，Dey等皿将PdCl2负载在4A分子筛上，在四丁基漠化鞍的存在下，以碳酸钾为碱、以DMF为反应溶剂，实现了邻氯苯月青和对甲基苯硼酸的Suzuki偶联反应，高收率的得到沙坦联苯（92%）。
2003年,Baleizao等"将基于厉的环耙配体负载在无机物或聚合物上（见下图），顺利的实现了水中沙坦联苯的合成。研究表明，载体不同，催化体系活性差异较大，产物和副产物收率不同。当反应时间为48h时,PdL@SiO2目标产物收率较高（>99%）。
PdL@SiO2
金光集团
负载型耙催化剂
Supported palladium catalyst
2016年，Geng等网通过Pd催化的C-N偶联反应，把耙纳米颗粒和二金刚烷麟配体原位固定在含氮聚合物中，制备出介相催化剂Pd@NPad2O 在它的催化下（0.02%），邻氯苯月青和对甲基苯硼酸发生Suzuki偶联反应即可制备沙坦联苯，产率高达100%，见式（6）。
+H j c^-b（oh）2"d”巒一■voHdo
100tJh.Ar
CN
（6）
产率：100%
2013年，Pandarus等⑶'"）利用SiliaCat DPP-Pd作为催化剂，研究了以邻氯苯睛和对甲基苯硼酸为原
料大规模制备沙坦联苯的合成条件，为沙坦联苯的工业生产提供了有效支撑。该催化剂是利用溶胶-凝胶法，通过二苯基麟修饰的有机硅母体与疏基反应制备的。
除上述配体、介相催化剂参与的催化体系外，2019年，候梦圆等®1报道以邻氯苯氧和对甲基苯硼酸为原料，以PEG400为反应介质，以Pd（OAc）2为催化剂，以K2CO3>Na2CO3或K,PO4为碱，在60T下反应24h，沙坦联苯的产率可达99%。该体系是一个绿、简单、高效合成沙坦联苯的催化体系，为沙坦联苯的合成提供了一个有效的新方法。
2结论
按照卤代芳怪的不同，本文系统综述了近20年来通过Suzuki偶联反应合成沙坦联苯的催化体系。通过上述文献综述发现，以邻澳苯睛为原料的催化体系，研究重点多集中在水溶性配体或耙配合物方面。以邻氯苯月青为原料的催化体系，由于原料的惰性，研究的重点主要集中在发展新型、高效的含氮、含磷配体上。
沙坦联苯是沙坦类药物的关键中间体。通过对沙坦联苯的结构修饰和衍生，可以获得一系列的沙坦类药物。因此，研究和发展沙坦联苯的新合成方法具有重要意义。通过文献综述发现，不管是以邻漠苯睛为原料，还是以邻氯苯睛为原料，文献中报道的简单催化体系非常有限，用于实际工业生产的催化体系屈指可数。因此，发展简单、高效的催化体系对沙坦联苯的工业化生产具有更重要的意义。
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