氟哌酸合成实验
日本小学足球实验十七 氟哌酸（Norfloxacin ）的合成
一、目的要求
1. 通过对氟哌酸合成，对新药研制过程有一基本认识。
2. 通过对氟哌酸合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。
3. 通过实际操作，对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点的控制等，进一步巩固有机化学试验的基本操作，领会掌握理论知识。 4. 掌握各部中间体的质量控制方法。
二、实验原理
氟哌酸的化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3-
喹啉羧酸， 1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino- linecarboxylic acid ，化学结构式为：
N
N
H F
N O
C 2H 5
COOH
氟哌酸为微黄针状晶体或结晶性粉末，mp.216~220℃，易溶于酸及碱，为溶于水。临床流行病学
氟哌酸的制备方法很多，按不同原料及路线划分可有十几种。我国工业生产以路线一为主。近几年来，许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用，其中以路线二，即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。 合成路线如下：
路线一：
Cl Cl HNO , H SO Cl Cl
NO 2
Cl F
NO 2F Cl
NH 2
EMME F Cl
N H
O
COOC 2H 5
体形测试
C 2H 5Br
F
Cl
N O
COOC 2H 5
C 2H 5F Cl
N O
C 2H 5
COOH
NH
N
H N
N
H F
N O
C 2H 5
COOH
路线二：
F Cl
N O
COOC 2H 5
C 2H 5
3B
O
F Cl
N O
C 2H 5O
OAc
AcO
N
H NH
OAc AcO
N
N
H B O
F
重建城镇N
O
C 2H 5
O
NaOH H
+
N
N
71岁过芭蕾六级H F
N O
C 2H 5
COOH
1.2.
京师同文三、实验方法
（一）3，4-二氯硝基苯的制备
在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸51 g ，水浴冷却下，滴加硫酸79 g ，控制滴加速度，使温度保持在50℃以下。
滴加完毕，换滴液漏斗，于40~50℃内滴加邻二氯苯35 g，40 min内滴完，升温至60℃，反应2 h，静置分层，取上层油状液体倾入5倍量水中，搅拌，固化，放置30 min，过滤，水洗至pH 6~7，真空干燥，称重，计算收率。
注释：
1. 本反应是用混酸硝化。硫酸可以防止副反应的进行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成NO2+，是硝化剂。 2. 此硝化反应需达到40℃才能反应，低于此温度，滴加混酸会导致大量混酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物，因此滴加混酸时应调节滴加速度，控制反应温度在40~50℃。
3. 上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应，如要得到较纯的产品，可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。 4. 3，4-二氯硝基苯的mp.39~41℃，不能用红外灯或烘箱干燥。
思考题：
1. 硝化试剂有许多种，请举出其中几种并说明其各自的特点。
2. 配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？
3. 如何检查反应是否已进行完全？
（二）4-氟-3-氯-硝基苯的合成
在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中，加入3，4-二氯硝基苯40 g、无水二
甲亚砜73 g、无水氟化钾23 g，升温到回流温度194~198℃，在此温度下快速搅拌1~1.5 h，冷却至50℃左右，加入75 mL水，充分搅拌，倒入分液漏斗中，静置分层，分出下层油状物。安装水蒸气蒸馏装置，进行水蒸气蒸馏，得淡黄固体，过滤，水洗至中性，真空干燥，得4-氟-3-氯-硝基苯。
注释：
1. 该步氟化反应为绝对无水反应，一切仪器及药品必须绝对无水，微量水会导致收率大幅下降。
2. 为保证反应液的无水状态，可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜，将反应液中的微量水分带出。
3. 进行水蒸气蒸馏时，少量冷凝水就已足够，大量冷凝水会导致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管。
思考题：
1. 请指出提高此步反应收率的关键是什么。
2. 如果延长反应时间会得到什么样的结果？
3. 水溶液中的二甲亚砜如何回收？
(三) 4-氟-3-氯-苯胺的制备
在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉51.5 g、水173 mL、氯化钠4.3 g、浓盐酸2 mL，搅拌下于100℃活化10 min，降温至85℃，在快速搅拌下，先加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g，温度自然升至95℃，10 min后再加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g，于95℃反应2 h，然后将反应液进行水蒸气蒸馏，馏出液中加入冰，使产品固化完全，过滤，于30℃下干燥，得4-氟-3-氯-苯胺，mp.44~47℃。 注释：
1. 胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。该法原料便宜，操作简便，收率稳定，适于工业生产。
2. 铁粉由于表面上有氧化铁膜，需经活化才能反应，铁粉粗细一般以60目为宜。
3. 由于铁粉密度较大，搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀，会在烧瓶下部结块，影响收率，因此该反应应剧烈搅拌。
4. 水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速，防止4-氟-3-氯-苯胺固化，堵塞冷凝管。
5. 4-氟-3-氯-苯胺的熔点低（40~43℃），故应低温干燥。
思考题：
1. 此反应用的铁分为硅铁粉，含有部分硅，如用纯铁粉效果如何？
2. 试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂，并简述各自特点。
3. 对于这步反应如何检测其反应终点？
4. 反应中为何分步投料？
5. 请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法，并简述各自优缺点。
（四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME）的制备
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中，加入原甲酸三乙酯78 g，ZnCl2 0.1 g，搅拌，加热，升温至120℃，蒸出乙醇，降温至70℃，于70~80℃内滴加第二批原甲酸三乙酯20 g及醋酐6 g，于0.5 h内滴完，然后升温到152~156℃，保温反应2 h。冷却至室温，将反应液倾入圆底烧瓶中，水泵减压回收原甲酸三乙酯（bp.140℃，70℃/ 5333 Pa）。冷到室温，换油泵进行减压蒸馏，收集120~140℃/ 666.6 Pa的馏分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。注释：
1. 本反应是一缩合反应，ZnCl2是Lewis酸，作为催化剂。
2. 减压蒸馏所需真空度要达666.6 Pa以上，才可进行蒸馏操作，真空度小，
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