表达及临床意义
赵静，孙峰，李云，赵晓珍，徐丹，李英妮，李玉慧！，孙晓麟
!北京大学人民医院风湿免疫科，北京100044)
［摘要］目的：检测抗！TC微管蛋白！tubulin-cTC)抗体在系统性硬化症！systemic sclerosis,SSc)患者血清中的表达，并探讨其潜在的临床意义+方法：入组SSc患者62例、系统性红斑狼疮(syeemic lupus emthemlmus,SLE)患者38例、原发性干燥综合征(primsa Sjogren&s syndrome,pSS)患者24例和健康对照组！health control,HC)30例，收集血清，采用酶联免疫吸附试验！enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)分别检测各组血清中抗tubulin-cTC 抗体水平+同时，用标准实验室技术测定红细胞沉降率！emthrocyR sediientation rate,ESR)-C反应蛋白！C-reactive protein,CRP)、免疫球蛋白A(Immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白M(Immu4mbbulm M,IgM)、免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,IgG)-补体C3-补体C4、类风湿因子！rheumatoid factoa,RF)-抗核抗体！antinuclear antitody,ANA)-抗着丝点抗体！anti-eenWomere antigodies,ACA)-抗心磷脂抗体！anticardiolipin,aCL)-抗双链DNA抗体(抗dsDNA 抗体)、抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗Scl-70抗体、抗Ro-52抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、着丝点蛋白A(cenWomere protein A,CENP-T)-着丝点蛋白B(centromere protein B,CENP-Z)等指标+记录雷 诺现象和改良的Rodnan评分 (modified Rodnan skin score,MRSS)等临床表现来评估SSc的疾病状态，分析抗tubulin-cTC抗体与其他实验室指标和临床表现的关系+组间计量资料比较采用两独立样本+检验或McnWhiWey，检验；组间计数资料比较采用卡方检验；采用绘制实验组工作曲线确定抗tubulin-cTC抗体对诊断SSc最佳截断值并分析其诊断效能，相关性分析采用Spearman相关分析。结果:SSc患者、SLE患者、pSS患者和正常对照组血清中抗tubulin-cTC抗体水平分别 为81.24±34.38-87.84±38.52-59.79±25.24-39.37±18.7,SSc患者血清抗tubulin-cTC抗体水平显著高于pSS 患者和正常对照组，P均小于0.001+SSc患者血清抗tubulin-cTC抗体水平与SLE组差异没有统计学意义+ Spearman相关性分析示抗wbulicTC抗体与SSc炎症和疾病活性标志物ESR正相关(r=0.313,P=0.019)，与MRSS正相关！r二0.636,P<0.01)o根据正常对照组表达抗tubulin-cTC抗体)+2s定义阳性阈值为76.77，将SSc患者分为抗tubulin-cTC抗体阳性组和阴性组，抗tubulin-cTC抗体阳性组岀现雷诺现象的比例明显高于阴性组(71.4%!37.5%,P二0.039)；抗tubulin-cGC抗体阳性组中抗Scl-70抗体-ACA抗体和LL抗体的阳性率也显著高于阴性组(分别为37.9%!15.2%,P=0.041；34.5%!.12.1%,P=0.035；13.8!0,P二0.027)。结论：抗tubulin-cTC抗体在SSc患者血清中异常升高，可能成为一种新的生物标志物用于SSc的临床诊断和风险预测+
视图与投影
［关键词］系统性硬化症；抗！1C微管蛋白抗体；自身抗体
［中图分类号］R783.2［文献标志码］A［文章编号］1671-167X(2020)06-1009-05
金属钙doi：10.19723/j.issn.1671T67X.2020.06.004
Significance of anti-tubulin-a-1C autoantibody in systemic sclerosis
ZHAO Jing,SUN Feng,LI Yun,ZHAO Xiochen,XU Dan,LI Ying-ni,LI Yu-hut,SUN Xiao-Zn
(Department of Rheumatology&Immunology,Peking U niversitu People's Hospital,Beijing100044,China) ABSTRACT Objectbr：Ta detect the serum level of a novel autoantibody,anti-tubulin-(!-1C,in patients with sysWmic sclerosis(SSc)and ta invstiyaie its clinicel siynificynca.MetUods:Anti-tubulin-!-1C antibody levels were determined by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)in62patients with SSc,38systemic lupus ecthematosus(SLE),24paiara Sjogren's syndrome(pSS)patients,and 30healthy controls(HCs)-Emthmcytv sediientation rata(ESR),C-reactive protein(CRP),immunoglobulin A(IgA),iimunoglobulin M(IgM),mmunoglobu/n G(IgG),C3,C4,rheumatoig ictaa (RF),aninuclear antibody(ANA),anti-centromere antibodis(ACA),anticyrdiolipin(aCL),anti-dsDNA antibody,anti-Sm antibody,anti-RNP antibody,anti-Scl-70antibody,anti-Ro52antigody,anti-SSA antibody,anti-SSB antigody,centromere protein A(CENP-T),centromere protein B(CENP-Z)基金项目：国家自然科学基金(81801617)Supported by the National Natural Science Foundation of China(81801617)
△Corresponding author's e-mail,
网络出版时间：2020-10-1616：27：24网络出版地址：htt p：//WkemtdeWil/11.4691.R.20201016.1455.004.html
wem mevsured by standvd laboratory techniques.Raynaud's phenomenon cd modified Rodnan skin scary(MRSS)were recorded te evaluate the disecso status of SSc.Independent sample l test,Chi square /st,Mann-Whitney,test,Specrman rank correlation were used for statisticyl analyts.Results:Tha seru^ani-tubu/n-(!-1C anti/ody concentration in SSc group wa s81.24土34.38,tha serum anti-tubu/n-!-1C antibody concen/ation in SLE group was87.84±38.52,tha serum anti-tubu/n-a-1C cti/ody conantration in pSS group was59.79±25.24,and tha serum anti-tubu/n-—-1C antibody concentration in heCthy group was39.37±18.7.Multivariate analysis revealed tUat anti-tubulin-—-1C cti/ody levels were signi/cant/incoved in tha SSc and SLE patienR.The expression level af anti-tubu/n-(--1C antibody in SS c was high e r compared with tha pSS group and th a health conRot group($<0.01).Further analysis demonstrated that th^elevated anti-tubu/n-—-1C vtibody were correlated witU tha SSc inyammal tion and ddecsy dTiyity markers ESR(/=0.313,$=0.019),Tha/vats of anti-tubulin-—-1C cti/ody were also significyntly correlated witU MRSS(/=0.636,$<0.01).Tha best cut-of f value for tha diagnos e of SSc w a s76.77as mon+2SD value.Tha popoOion of Raynauds ph中国工程物理研究院
enomenon w a s higher in tha g oup of anti-tubu/n-(--1C au/antibody-postivv SSc patienR than th a t in a^-tubu/n-<--1C autoantibody neyaCvv goup(71.4%v.37.5%,$=0.039).Th a popoSions of anti-Sci-70yiti/ody,ant e CENP yti/ody and anti-cyrdiolipin yti/ody were higher in tha goup of anti-tubu/n-(--1C y/ytinody-postivv SSc patients than in tha anti-tubuin-(--1C y/cntibody neyaCvv goup(37.9%v.15.2%, 34.5%v.12.1%,13.8v.0,osp/t U a l y,dll$<0.05).Conclusion:Based on this exp/rativv study,tha level of anti-t ubulin---1C antibody incoved in tha serum of/a patients with SSc.There were cor-olations between anti-tubulin-(--1C du/yti/ody and clinical and laboratoo indicd/io of tha SSc patients. It may become a novel biomarkar indicativv of active SSc and could ba applied in future Tindyl practice. KEY WORDS Systemic sc/osi s;Anti-tubu/n-(--1C antibody;Autoantibodies
系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)是一种罕见的结缔组织病，以全身器官血管炎和纤维化为主，临床上主要表现为皮肤和内脏的硬化,SSc患病率约为1/10000，是死亡率咼的风湿病之一，肺间质纤维化和肺动脉高压是导致SSc死亡的主要并发症[1'2]o SSc发病机制复杂，多种细胞因子和自身抗体参与了SSc的发生、发展巴其中一些已知的自身抗体，如抗着丝点抗体！anti-centromere anti/odics, ACA)和抗Sci-70抗体等，在一定程度上对诊断和评价疾病有帮助，但这些抗体在自身免疫病中广泛存在，缺乏特异性，作用的机制尚不清楚⑷+SSc病情进展快，预后差，早期诊断和对症至关重要。发现并确定特定的生物标志物，将有助于提高SSc的诊疗水平，尽早改善临床症状，及时缓解皮肤、脏器纤维化等并发症。
ecit
微管蛋白！tubulin)是细胞的一种骨架蛋白。微管蛋白超家族[5〕包括6个不同的家族，即-&"，和)微管蛋白。-和&微管蛋白是微管的主要成分，而"-微管蛋白在微管组装的成核中起主要作用。Tubu/n-a-1C又称微管蛋白--6[6]，是！-微管蛋白家族成员之一，广泛表达于包括骨髓在内的27个组织中,tubu/n-a-1C对维持细胞形态、物质运输和定位等起关键作用。早期抗tubulin抗体主要集中在神经精神疾病、感染和肿瘤中，在自身免疫病中的研究甚少。近年有研究发现，在系统性红斑狼疮(systmsciupus8oyth8matosus,SLE)中抗tubuisn--1C抗体升高，可能加重患者皮肤病变和血管炎症状，而在其他结缔组织病中，抗tubu/n-a-1C抗体是否有同样的效应，没有进一步研究。本研究通过酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测了SSc患者、SLE患者、原发性干燥综合征(primao Sjogren*s syndoma,pSS)患者和健康人外周血中抗tubu/n-T-1C抗体的表达水平，分析抗tubu/n-a-1C抗体与SSc临床及实验室指标的相关性，并探讨抗tubuisn--1C抗体在SSc诊断中的临床意义。
1资料与方法
1-1研究对象
本研究纳入2014年1月至2018年11月就诊于北京大学人民医院风湿免疫科的住院SSc患者62例为实验组，平均年龄(54.8±13.11)岁，其中男 性5例，女性57例，入选患者均符合2017年美国风湿病学会/欧
洲风湿病联盟联合发布的《系统性硬化症诊疗指南》中SSc新诊疗标准，其临床及实验室资料完善，同时排除合并心血管病及其他自身免疫病。选取年龄性别相匹配SLE患者38例、pSS 患者24例以及体检中心的健康人(health control, HC)30例作为对照组。
本研究获得北京大学人民医院医学伦理委员会的批准(2018PHB147-01)，研究对象包括患者和健康人均签署知情同意书。
1-2实验室和临床相关指标
记录患者临床和实验室指标，包括性别、年龄、病程、红细胞沉降率(eothrocyte sedimentation rata, ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、免疫
赵静，等抗!1C微管蛋白抗体在系统性硬化症中的表达及临床意义-1011-
球蛋白A(iimunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白M (iimunoglobulin M,IgM)、免疫球蛋白G(iimuna-globulin G,IgG)、补体C3、补体C4-类风湿因子(rheumatoig factar,RF)、抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)、ACA、抗心磷脂抗体(anticyrdiolipin, aCL)、抗双链DNA抗体(抗dsDNA抗体)、抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗Scl-70抗体、抗Ra-52抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、着丝点蛋白A(centromere protein A,CENP-T)、着丝点蛋白B(centromere preWin B,CENP-B)、雷诺现象等指标，
用改良的Rod-nan评分(modified Rodnan skin score,MRSS)评估SSc患者皮肤改变。检测前所有的血清样本均保存在-80X冰箱。
1-3血清中抗tubulin-ct-1C抗体检测全面发展观
用ELISA方法检测血清中抗tubulin-a-1C抗体的浓度。首先，用浓度为10my/L的重组tubulin---1C蛋白！Oayena公司，北京)包被96孔板，放置在4°C过夜。用含0.05%(体积分数)吐温的磷酸缓冲盐溶液(phosphate buffer salina,PBS)洗4遍后，加入3%(体积分数)PBS稀释的牛血清白蛋白常温封闭3.5h o血清用PBS1:100稀释后加入微孔板反应，加入酶标二抗，洗涤后加TMB(3,3',5,5&-tetramethylben-zidina liquid substrata)显液，室温避光反应10min；每孔加入2mol/L硫酸终止，10min 内放入双波长酶标仪(检测滤光片450nm，参考滤光片630nm)中读取光密度(1)值。所有样品均做复孔，每板设置空白对照，同时为减少板间差异，设置标准血清对照，标准血清由10份SSc患者血清混合组成，所得1值换算成arbitare units(AU)值：AU值=［待测血清(1抗"”曲点-1空白)/标准血清(。抗”””叽“-1空白))a100o
1-4统计学分析
所有数据采用SPSS16-0和GraphPad Prism5软件处理，计量资料描述为均数土标准差，多组间比较先进行2检验，如果方差齐用LSD法两两比较，如果方差不齐用Dunett-l法进行比较；两组间差异的比
较采用两独立样本+检验或Mann-Whitney U检验；计数资料用率或构成比描述，组间率或构成比的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法，双变量采用Speamian 相关性分析,P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2-1抗tubulin-aTC抗体在SSc、SLE、pSS及HC血清中的浓度比较
4组人中抗tubulin-ctTC抗体AU值分别为SSc81.24±34.38、SLE87.84±38.52、pSS59.79±25.24、HC39.37±18.7,SSc患者血清中的抗tubulin-aTC抗体浓度高于pSS患者和HC( 2-9.890,P<0.001)，差异有统计学意义。SSc患者和SLE患者之间的差异无统计学意义(P=0-359)+根据正常对照组抗tubulin-a-1C抗体)+2s值定义阳性阈值为76-77，抗tubulin-aTC抗体AU值大于76.77为阳性。根据阳性阈值界定，抗tubulin-a-1C 抗体在SSc患者中的阳性率明显高于正常对照组(46.8%! 3.6%,P<0.001)。
2-2分析抗tubulin-ct-1C抗体对于诊断SSc价值绘制受试者工作特征(receiver operating charac-teastic,ROC)曲线，曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.805，对应的敏感性是43.55%~ 46.77%，特异性是86.54%。
2.3SSc患者血清抗tubulin-a-1C抗体阳性组与阴性组间临床及实验室指标的分析
根据阳性阈值的设定将62例SSc患者分为抗tubulin-aTC抗体阳性组(29例)和阴性组(33例)，结果显示抗tubulin-ctTC抗体阳性组与抗tubulin-a-1C抗体阴性组间有多个实验室和临床指标存在明显差异，抗tubulin-ct-1C抗体阳性组中抗Scl-70抗体、ACA、aCL的阳性率、ESR、雷诺现象明显高于抗tubulin-a-1C抗体阴性组，差异有统计学意义(P< 0.05)o CRP、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)、补体(C3、C4)及RF等水平差异无统计学意义(表1)+
2-4SSc患者血清抗tubulin-ctTC抗体水平与实验室和临床指标相关性分析
对SSc患者的临床和实验室指标进行相关性分析，显示血清中抗tubulin-ct-1C抗体水平与疾病活动指标相关：ESR(r=0.313,P=0-019)、MRSS (r=0.636,P<0.001)，其他临床及实验室指标均无相关性(表2)+
3讨论
SSc以血管损伤、免疫功能失调及多器官纤维化为主要病理机制，最终导致皮肤及内脏器官过量纤维化，可导致严重的功能障碍和几乎所有内脏器官衰竭，严重影响患者的生活质量和生命安全+SSc 的病因及发病机制十分复杂，目前研究主要包括遗传与环境因素、免疫的影响、胶原产生过度及成纤维细胞功能异常、血管功能异常等。微管蛋白是微管的基本单位，它构成细胞骨架的一部分，在细胞分裂过程中形成纺锤体纤维，有证据表明，抗微管蛋白抗体存在于包括人类在内的正常哺乳动物的血清
UURNAL OF PEKIVG UNIVERSITY!HEALTH sciences)Vol-52No.6Dec.2020 -1012-
中［8-12］，但这些天然的抗微管蛋白自身抗体通常在体内含量很低［13］，这些自身抗体异常升高常与其他器官特异性自身免疫性疾病有关，包括毒性弥漫性甲状腺肿!Graves病）、桥本甲状腺炎、脱髓鞘疾病等［14］，患者自身的微管蛋白在炎症条件下从受损细胞中释放出来，可引发一系列自身免疫反应。抗tubulin-ct抗体是针对微管蛋白分子成员之一tubulin--的特异性自身抗体，早期仅在肺移植后的慢性同种异体排斥反应患者中观察到［8-9］+最新研究发现，在确诊的SLE患者血清中抗tubulin-a-1C抗体异常升高，并且升高的抗tubulin-a-1C抗体与SLE 皮肤病变的发生率有关，包括皮疹和口腔溃疡［15］+
表1抗tubulin-aBC抗体阳性组与阴性组间实验室指标的比较
Table1Clinical and laboratom characteastics of SSc patients with the elevated and normal levels of serum anti-tubulin-c-1C Viems Anti-tubulin-a-1C(+)(-=29)Anti-tubulin-a-1C(-)(-=33)P Female，-(%)26(89.7)31(93.9)0.537
Age/years，)±s59.07±20.4251.88±10.450.081 ESR/(mm/h)，*(Min，Mcc)21(7-110)12(2-55)0.033* CRP/(mg/L),*(Min,Mcc) 2.49(0.54-73.90) 2.95(0.38-44.21)0.431
C3/(g/L)，)±s0.87±0.230.87±0.260.966
C4/(g/L)，)±s0.22±0.090.24±0.260.667
RF/(IV/mL),*(Min,Mcc)20(20-123)20(18-3710)0.781
Anti-To52positive，-(%)8(27.6)16(48.5)0.090
Anti-TNP positive,-(%)7(24.1)9(27.3)0.780 Anti-Scl-70positive,-(%)11(37.9)5(15.2)0.041* ANA positve,-(%)23(79.3)20(60.6)0.110 ACA positive,-(%)10(34.5)4(12.1)0.035* CENP Acr B positive,-(%)6(20.7)6(18.2)0.803 aCL positive,-(%)4(13.8)00.043* Anti-dsDNA positive,-(%)4(13.79)1(3.03)0.120
IgA/(g/L),)±s 3.37±2.89 2.52±1.800.164
EG/(g/L),)±s15.30±6.6114.60±6.820.681
IgM/(g/L),)±s 1.17±0.810.99±0.700.350 Raynaud&s phenomenon,-(%)15(71.4)6(37.5)0.039* ESR,emthmcyte sediientation rate;CRP,Cceactie protein；RF,rheumatoid factor；ANA,antiucleas antbody；ACA,anti-eentromero ann-bodies;CENP,centromere protein；aCL,anticardiolipin-*P<0.05,staLsticaLy sinmicant msub-
表2血清抗tubulincBC抗体与SSc患者其他
临床和实验室指标间的相关性
Table2Correlation of serum anti-tubulin-c-1C
with clinical leaturcs of SSc paLents
Viems rP AgeLyeaos0.0230.860 Dsseaseduoaison0.1180.455
ESR0.3130.019* CRP-0.1090.432
LA0.1210.350
EG0.1680.193
IgM0.1140.384
C3-0.0420.744
C40.0860.513
RF-0.0790.541
aCL0.3300.106
Anis-dsDNA0.1460.477 MRSS0.636<0.001* ESR,emthrocyW sediientation rate;CRP,Cceactive protein；RF, rheumatoid factor；aCL,anticardiolipin；MRSS,modified Rodnan skin score.*P<0.05,statistically sivnmicant result.
本研究中，我们测定和比较了SSc-SLE、pSS患者和健康对照者的血清抗tubulin-a-1C自身抗体水平。与pSS患者和健康对照组相比，抗tubulin-ctTC 抗体在SSc患者血清中显著升高，但是和SLE区别不大。我们进一步揭示了这种新的自身抗体在SSc 中的临床相关性，发现抗tubulin-a-1C抗体的升高与ESR和反映皮肤病变的MRSS有关。SSc炎症环境中存在大量受损或未清除的死亡细胞，细胞裂解释放出tubulin-ctTC，抗tubulin-ctTC抗体可能与释放的tubulin-a TC形成免疫复合物，导致免疫复合物沉积，随后发生放大的炎症反应和组织破坏，促进胶原表达的细胞因子增多（如转化生长因子&、血小板源性生长因子等），增加胶原和其他结缔组织大分子物质合成，沉积在结缔组织中，引起组织纤维化，出现皮肤和内脏损害的表现。
除通过免疫复合物形成的致病作用外，抗tubulin-a-1C 与细胞表面抗原的直接结合也可能引
赵静，等抗-1C微管蛋白抗体在系统性硬化症中的表达及临床意义-1013-
起炎症反应。以往的研究显示抗K-1微管蛋白与上皮细胞结合可导致转录因子5(TCF5)的表达增加,TCF5是一种转录因子，参与炎症反应基因的调控和纤维增生级联[16-17]，诱导下游促炎效应因子
如血管内皮生长因子的表达，释放大量的炎症细胞和免疫介质。这些免疫介质刺激纤维母细胞，产生大量胶原及细胞外基质，沉积在组织中，加重组织损伤(如肺间质纤维化)，并损伤血管内皮细胞，造成血管腔狭窄及闭塞，在疾病的早期出现雷诺现象。然而，抗tubu/n-a-1C在SSc血管炎中的确切发病机制是否遵循上述相同的机制仍有待实验研究，下一步的组织培养或动物模型研究将用于解决抗tubu/n-a-1C在SSc血管炎发展中的作用。
本研究仅仅反映了抗tubu/n-a-1C抗体在SSc 中可能的临床意义，没有阐明具体的病理生理途径，进一步扩大样本并开展更深入的机制研究有可能为SSc的诊断及风险预测提供一个血清学标志的有益补充，并可能进一步揭示SSc发病机制中的重要环节。
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(2020-07-28收稿)
(本文编辑：刘淑萍)
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