CD8+ suppressor T cells resurrected.
青海师范大学学报Judith A Kapp, R Pat Bucy
Human immunology. 2008 Nov; 69 (11) :715-20. doi:10.1016/j.humimm.2008.07.018
PMID:18817830
这篇综述的重点是介导免疫应答主动抑制的抗原特异性T细胞在过去35年中所起的作用。这一领域经历了几个关于这种抑制性/调节性T细胞的公认范式的变化，从最初的迹象表明这种细胞是CD8 +的，到认为这种细胞不存在，再到鉴定转录因子Foxp3是抑制功能的关键协调者。虽然静息状态下大多数Foxp3 +细胞是CD4 +CD25 +细胞，但外周抗原可通过选择性细胞因子条件(尤其是TGF-β)诱导Foxp3的表达和抑制功能。这种被诱导的T细胞出现在CD4和CD8+ T细胞谱系内，并似乎通过抑制抗原呈递细胞的共刺激活性和抑制性细胞因子的产生来介导抑制。在胸腺发育过程中，不能选择许多Foxp3阳性细胞的TCR Tg T细胞的最新数据被综述，强调"连锁抑制"的模式和不同抑制机制的相对效能的重点。 //虽然诱导免疫耐受最早于1911年[1]被描述，但直到Gershon证明免疫耐受可以通过T细胞[2]转移到初始受体，人们才认识到免疫耐受可以积极维持的事实。Gershon将这种形式的抗原特异性耐受称为“感染性耐受”，过继性转移耐受的T细胞称为“抑制性”T细胞，以区别于辅助性T细胞[3]。抑制性T (Ts)2细胞后来被鉴定为ly2,3 (CD8) T淋巴细胞[4,5]。这些观察结果促使我们测试抑制性T细胞是否在与主要组织相容性复合体(MHC)ⅱ类基因的某些等位基因表达相关的无应答中发挥了作用。我们的结果表明，对合成多肽和胰岛素的无反应是由CD8+ T细胞主导的，它们抑制CD4辅助性T细胞的功能[6,7]，而CD4+辅助性T细胞在胰岛素的情况下与自身抗原发生交叉反应[8,9]。抗原特异性CD8+ T细胞过继转移耐受的能力已被许多其他研究者使用各种实验系统证实(见[10,11])。在20世纪70年代和80年代初发表了大量关于CD8+ T细胞特征的研究之后，几个发现的集合导致了该领域在80年代中后期的消亡。首先，在产生其他T细胞的长期细胞系和克隆方面非常有用的方法只产生了很少的具有抗原特异性抑制活性的稳定CD8+ T细胞。其次，当MHC被测序为[12]时，没有对应于Ts细胞相关血清学决定簇(称为I-J)的编码区，并且没有来自Ts细胞杂交瘤的mRNA转录物杂交到跨越MHC[13]的I-A和I-E亚区cosmid克隆。第三，从Ts细胞中提取或由Ts杂交瘤细胞加工的可溶性抑制因子的生化性质，尽管几个实验室进行了艰苦的努力，但仍未阐明。
已经发生的未来
第四，可能也是最关键的一点是，免疫学研究的重点转向了免疫应答关键要素的分子鉴定。在分子水平识别免疫调节机制的能力吸引了许多研究者放弃对与Ts场相关的复杂细胞“回路”和定义不清的“因素”的研究。遗憾的是，抗原特异性T细胞可能具有专门抑制功能的整个概念与I-J+ CD8+ Ts一起被抛弃。随着这一观点成为主流，对CD8+ Ts细胞的研究获得资助的情况越来越少，人们对这些细胞的兴趣也逐渐消失，尽管它们从未完全消失。
T细胞可积极维持耐受这一观点的重新兴起可追溯到一长系列研究，这些研究始于观察到新生儿胸腺切除术导致了卵巢炎[14]的发生，随后确定卵巢炎是一种自身免疫性疾病[15]。胸腺切除术诱导的自身免疫性卵巢炎由抗原特异性T细胞介导，CD4+ T细胞[16]可抑制。抗原是自身耐受(Samy et al.[17]综述)形成和CD4+ T细胞的抑制功能所必需的[18,19]。介导这种效应的未免疫CD4+ T细胞表达CD25是关键的，因为它允许它们与其他CD4+ T细胞在物理上分离，并被证明是自身耐受[20]的介质。为了避免与抑制性T细胞的负面含义，CD4+ CD25+ T细胞后来被称为调节性T (Treg)细胞，这是一个不幸的名称选择，因为根据定义，“调节”既包含积极作用，也包含消极作用。台湾原住民
虽然CD25有助于识别Treg，但它并不是唯一的Treg标记，因为所有活化的T细胞都表达C
D25。然而，目前尚未发现其他细胞表面抗原可作为Treg细胞(或CD8+ Ts细胞)独有表达的谱系标志物。然而Foxp3[21,22]已被确定为驱动初始T细胞分化为Treg谱系并维持其抑制功能的主开关[22-24]。抗Foxp3抗体可以鉴定出Treg细胞，但构建Foxp3报告基因(Foxp3gfp)小鼠可以通过流式细胞术物理分选出存活的Treg细胞。使用标准Treg检测，产生的GFP+，而不是GFP-, T细胞负责CD4+ CD25+细胞亚的调节活性[25-27]。
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尽管有证据表明Treg细胞通过识别自身抗原来阻断自身免疫，但很难确定这些T细胞识别的表位库或建立用于功能研究的克隆系。另一种方法是观察到表达Foxp3的Treg细胞[28,29]可以通过耐受性途径用外源性抗原刺激CD4+ CD25- T细胞[30,31]，或者在TGF-β存在的情况下通过体外活化诱导[28,32]。因此，使用T细胞受体(TCR)转基因(Tg) T细胞来研究Treg的特异性和作用机制是可能的(综述在[33])。综上所述，这些结果表明，如果不是全部，大多数初始CD4+ T细胞在适当的条件下被激活，可能有能力成为Treg细胞。如果这一假设是正确的，那么初始Treg和诱导Treg之间稳定性的差异可能反映了体内自身抗原慢性刺激和外源性抗原急性激活引起的Foxp3表达的固化。最近的一项研究证实，Foxp3基因的稳定表达与一个保守的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(CpG)富集元件的去甲基化和Foxp3基因座的染质修饰相关，从而产生一个永久性的抑制细胞系[34]。因此，甲基化抑制剂诱导Fox
p3表达，增强CD4+细胞的抑制活性[34,35]。
将TCR Tg小鼠与Foxp3gfp报告小鼠杂交后，我们证明了在TGF-β和IL-2[36]存在的情况下，CD4 Foxp3 TCR Tg T细胞可以被抗原激活诱导。这些研究也证实了这种抑制活性是GFP+而不是GFP-转化生长因子(TGF)激活的T细胞的功能。所述诱导的TCR Tg Treg在抑制初始T细胞[36]的增殖和效应反应的能力方面与天然Treg相似。更重要的是，使用TCR Tg小鼠作为Treg细胞的来源使我们能够研究其抑制活性的抗原特异性(图1)。抑制对于诱导抗原具有特异性，因为即使在表达Treg或效应T细胞表位的抗原提呈细胞(APC)混合刺激下，对无关抗原的特异性T细胞产生的应答也未受到Treg的抑制。因此，在测试的培养条件下，没有旁观者抑制的证据。而Foxp3 T细胞在APC[36]同时表达Treg和效应表位的情况下，能够抑制T细胞对无关抗原的特异性反应。这种现象最初被Holan和Mitchison[37]称为“连锁抑制”，并在多个实验系统中反复验证[38-40]。因此，Tregs在体外活化和效应功能上都具有特异性，这与有数据表明Tregs在体内具有精细的功能特异性相关[17,18,40,41]。多克隆天然Treg是否表现出连锁抑制是一个重要的问题，但这是一个实验问题，因为APC可能表达多种自身抗原。因此，暴露于外源性抗原的表达自身抗原的APC可能与自身反应性Treg和外源性表位特异性效应T细胞相互作用，这可能被误解为非特异
性抑制。Treg和应答T细胞必须识别相同的APC，这一观察结果从机制上解释了Treg必须与效应T细胞直接接触才能抑制其应答这一常被报道但却知之甚少的要求。正如辅助性T细胞[42]所示，Treg和初始应答T细胞是在APC起始簇的范围内直接相互作用，还是两个T细胞与相同的APC依次相互作用(图2)，目前尚不清楚。然而，Tang等人的精确原位研究表明，Treg与APC相互作用，而与其他T细胞不相互作用，这减少了CD4+效应T细胞与APC[43]相互作用的时间。
CD8+ Ts细胞在TGF-β存在时可被抗原激活，这在一定程度上再次引起了人们对CD8+ Ts细胞作用的关注[44,45]。最近，在无排斥反应的人类心脏移植受者的血液中也发现了抗原特异性CD8+ Ts细胞[46,47]。我们对确定CD8+ T细胞延长同种异体移植物存活时间的机制很感兴趣，但对同种异体抗原特异性排斥反应的调节很难分析。造成这一困难的原因有以下几个:(1)天然同种抗原的复杂性;(2)大量表达异质受体的T细胞能够识别宿主和供体动物之间有限的同种抗原差异;(3)多种类型的APC通过多种途径提呈抗原。应用与研究CD4+调节性T细胞相同的还原论方法，我们将卵清蛋白(OVA)特异性Rag1-/- TCR Tg OT1小鼠[48]的CD8+ Ts细胞与表达鸡OVA转基因[49]小鼠的脾细胞(作为APC来源，伴或不伴外源性TGF-β)共同孵育。我们使用B6 T细胞或TCR Tg小鼠的T细胞(TCR75)，以C57BL/6 (B6)背景[50]
上的I-Ab II类分子(Kd54-68/I-Ab)提呈的H-2Kd MHC I类分子衍生的单肽特异性检测抑制作用。从表达H-2Kd (B6. kd)[51]、鸡卵蛋白基因(B6.OVA)或两者基因(B6. kd .OVA)的转基因B6小鼠中获得APC和心脏。我们的结果表明，来自TCR转基因OT1小鼠的CD8+ T细胞不表达内源性的Foxp3+ TCR Tg T细胞[52]，这与观察到只有极少数自然产生的具有Treg表型的CD8+ T细胞是一致的[25,53]。用B6刺激OT1 T细胞。OVA APC诱导T细胞具有裂解活性，表达颗粒酶B和IFN-γ，但不表达Foxp3。在TGF-β的作用下，B6.OVA APC诱导的T细胞表达颗粒酶B、INF-γ和裂解活性较无外源性TGF-β激活的细胞低，但表达Foxp3的细胞明显增多。OT1 T细胞在有或没有TGF的情况下都表现出抑制活性，但被TGF激活的细胞活性高[52]许多倍。这些结果支持由OVA脉冲的APC激活的OT1 T细胞，经TGF-β处理后，抑制了OVA特异性的迟发性超敏反应[54]。此外，活化的OT1 T细胞在混合的APC刺激下不能抑制对无关抗原的应答，每个抗原仅表达一个抗原表位。然而，当高粱秸APC同时表达Ts和效应T细胞表位(如上文对CD4+ TCR75 Treg所述)时，TGF-β活化的OT1 T细胞表现出连锁抑制(图1)。
杜一楠
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