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第四章 冻干工艺的一般原则和标准操作规程 第一节 冻干工艺的一般原则 制品的冻干过程是一个较为复杂的工艺过程。它不仅要求该过程严格遵守制品的冻干工艺曲线而且要求所使用的冻干设备也同时能够满足它的要求。本章节对冻干工艺的一般过程提出一些指导性原则仅供操作人员在使用的过程中结合自身制品的特性进行参考。 冷冻干燥过程共分三个过程即预冻结过程、升华干燥第一阶段干燥过程、解析干燥第二阶段干燥过程。 一、预冻结过程 预冻是冷冻干燥的第一步在预冻结过程中预冻速率、预冻温度和预冻时间是影响后面过程的主要因素。若预冻没有冻好产品冻结不实在进入第一阶段升华干燥时产品可能出现“沸腾”现象而引起喷瓶或冻干后制品表面凹凸不平影响外观如果冷的过低则不仅浪费了能源和时间。而且对某些产品还会降低存活率。因此预冻之前应确定以上三个数据。 1、预冻速率 预冻速率的快慢对制品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有影响。一般来说慢冻晶粒大产品外观粗糙不容易损伤活菌但升华速度快而速冻则与此相反。 因此需要选择一个合理的冷却速度以得到较高的存活率较好的物理性状和溶解度且利于干燥过程中的升华。 2、预冻温度 预冻温度必须低于制品的共晶点温度根据预冻的方法不同而略有差异一般来说搁板温度应低于制品共晶点510?。各种制品的共晶点温度是不同的同一制品而不同浓度的制品的共晶点温度也会有所不同。需要进行严格的测试才能得到。 3、预冻时间 预冻所需的时间要根据不同的具体条件来确定。总的原则是应使制品的各部分完全冻牢。 通常冻干箱的搁板从室温２5?降到-４0?
菲律宾与中国预冻时间约1．5小时。在达到预冻温度后再保持12小时确保整箱全部制品完全冻结。仅是个经验值根据冻干机不同总装量不同物品与搁板之间接触不同预冻的时间会有差异。具体预冻时间可由实验测得。 二、升华干燥过程 在升华干燥阶段要考虑三方面的因素产品中的温度分布升华时的温度限制升华速率。 １、产品中温度分布 产品中冰的升华是在升华界面处进行升华时所需的热量由加热设备通过搁板提供。 图４-１升华界面和升华时的传热传质 图中Ｔ―搁板温度 TE―冰核温度 Tp―已干制品温度 T2―升华界面温度 P―压力 Ｐs―升华界面压力。 如上图所示图中T为搁板温度TE为冰核温度TP为已干制品温度TS为升华界面温度P为压力PS为升华界面压力。从搁板传来的热量由下列途径传至升华界面1固体的传导。由玻璃瓶底与搁板接触部位传到玻璃瓶底穿过瓶底和产品的冻结部分到达升华界面２辐射。上搁板的下表面和下搁板的上表面向玻璃瓶及产品干燥层上面辐射再通过玻璃瓶及冻结层或已干燥层的导热到达升华界面3通过搁板与玻璃瓶外表面间残存的气体的对流。由于传热中必需有传热温差且各段传热温差与其相应热阻成正比所以产品中形成了图生态环境大数据技术
中所示的温度分布。 2、升华时的温度限制 产品升华时受下列几种温度限制 1产品的冻结部分的温度应低于产品共溶点温度 2产品干燥部分的温度必须低于其崩解温度或容许的最高温度不烧焦或性变 3最高搁板温度。 当温度上升到一定数值时液态产品已干部分构成的“骨架”钢度降低变得有粘性而塌陷封闭了已干部分的海绵状微孔阻止升华的进行升华速率减慢所需热量减少产品热过剩而熔化报废这种现象称为崩解。发生崩解的温度叫崩解温度。所以掌握产品的崩解温度是很重要的。崩解温度主要由溶液和成分所决定。过低的崩解温度会延长干燥时间甚至是设备所不能达到的。这可以通过选择合适的添加剂来提高崩解温度。 搁板的温度应根据产品的温度、冻干箱真空度、冷凝器的温度来确定。为了提高第一阶段的升华速度可将搁板温度一次升高至制品允许的最高温度以上待大量升华阶段基本结束时再将板温降至允许的最高
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温度但是为了避免搁板温度过高而产生变性或烧坏搁板温度应限制在某一安全值以下。 ３、升华速率 纯冰的升华速率纯冰的绝对升华速率是随冰升华面温度T时饱和蒸汽压的增大而增大升华的饱和蒸汽压是与升华面温度T成正比因此升华速率是随着升华面温度的升高而增大的。所以升华面温度越高其升华量G也越大。 在冷冻干燥产品时若传给升华界面的热量等于从升华界面逸出的水蒸汽升华时所需的热量时则升华界面的温度和压力均达
到平衡升华正常进行。若供给的热量不足水的升华夺走了制品自身的热量而使升华界面的温度降低若逸出的水蒸汽少于升华的水蒸汽多余的水蒸汽聚集在升华界面使其压力增高升华温度提高最后将导致制品溶化。所以冷冻干燥的升华速率一方面取决于提供的给升华界面热量的多少另一方面取决于从升华界面通过干燥层逸出水蒸汽的快慢。 产品的升华速率主要由给搁板的供热能力和冷凝器的捕水能力决定。在操作上只要是干燥箱的压力维持在允许的最高压力以下升温速率就允许进一步提高。干燥时间决定于升华速率而升华速率又决定于制品允许的最高温度、向制品供热的多少和排除升华水蒸汽的快慢。这些因素都可以用控制搁板的最高温度和箱内压力来控制。 正常的升华速率大约每小时使产品下降1毫米的厚度因产品的分装厚度不同升华时间会增加或减少。厚度大升华时间也长。 要提高升华速率可以从以下几个方面来控制 1冻层底部或干层表面的温度在允许的最高值以下尽可能高。 2制品厚度越薄其热阻和流动阻力越小热量和质量传输越快升华速率越高但每批制品的产量与厚度成正比而每批加工的辅助工作量又大致相等因而制品太薄会造成产品总成本的提高。由厚到薄之间存在一个总成本最低的最佳温度。一般来说生物制品的厚度为mm 3冻结层的导热系数主要决定于制品的成分已干燥层的导热系数还决定于其压力和气体的成分。为了提高冻干层的导热系数箱内压力越高越好但箱内压力越高也可视为Ｐe越高
又会使水蒸汽不易从升华面逸出造成升华面温度过高冻层溶化和干层崩解。为了两者兼顾根据产品的不同一般可将箱内压力控制在1３Pa-130Pa之间。 ４水蒸气的排除还取决于干燥层的阻力Rｄ和干燥层表面到水汽凝结器之间的空间阻力Rs。由实验可知Rd 比 RS 大610倍也就是说穿过已干多孔层的水蒸汽的流率大体上决定了干燥速率。而Ｒd主要与干燥层厚度和晶料大小形状有关。一般来说粗大而连续的网状冰晶升华后也形成粗大而连续的网状网状间隙通道水蒸汽逸出时流动阻力较小升华速率快。细小而不连续的冰晶结构则相反不仅水蒸汽逸出通道小而且在这些不连续的空隙之间水蒸汽是靠渗透穿过已干的固体膜层的很难干燥。 三、解析干燥过程 解析阶段的时间长短取决于下列因素 ? 产品的品种最高许可温度较高的产品时间可相应短些 ？ 残余水份的含量要求低的产品干燥时间较长产品的残余水份的含量应有利于该产品的长期存放太高太低均不好 ? 冻干机的性能真空度高、冷凝器降温强度高的冻干机其解吸干燥的时间可短些?是否采用压强控制法此法改进传热可以缩短解析干燥的时间。 四、冻干过程结束点的判断 是否结束冻干的判断方法如下 产品温度已达到最高许可温度并在这个温度保持2h以上的时间关闭冻干箱和冷凝器之间的阀门注意观察冻干箱的压力升高情况这时关闭的时间应长些约30-6０s。如果冻干箱内的压力没有明显的升高则说明干燥已基本完成可以结束冻干。如果压力有明显升高则说明还有
水份逸出要延长时间继续进行干燥。直到关闭冻干箱冷凝器之间的阀门之后无明显上升为止。 五、冷冻干燥工艺控制实例 冻干工艺主要包括前处理、预冻、干燥和后处理。对某种物料都应该制定出合理的冻干工艺曲线并给出冻干机的操作时序。下面是南海朗肽药品生产
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