新的合成肽可以阿尔茨海默
华盛顿大学的研究人员开发出能够靶向抑制阿尔茨海默病毒性蛋白聚集的合成肽（α-sheet）。他们的合成肽被设计成为折叠形态的α片段结构，从而可以在早期阻断β淀粉样蛋白聚集，而最新的研究表明β淀粉样蛋白的寡聚体在早期形成而且是主要具有毒性的治病因素。该研究于4月15日发表在《美国国家科学院期刊》（ the National Academy of Sciences）。 我们之前的文章一再提到过的周渝斐β淀粉样蛋白，它是一直以来医学科学界对于阿尔茨海默病关注的焦点，目前世界上已有超过400项阿尔茨海默病临床试验，均针对Aβ肽的单体和/或纤斑块的形态，从而期待可以抑制淀粉样蛋白的形成。但是过去数年间，国际上无数的大中型制药企业针对该种淀粉样蛋白的药物实验全部失败了，这不禁令世人担忧，针对Aβ的药物研究是否是正确的方向，还是我们一开始就误入歧途。也许今天文章中介绍的这个最新的研究成果能够给我们以新的启示，到新的方向。首先让我们深入的了解一下我们久闻其大名的Aβ及其族吧。
"TIPS
β淀粉样蛋白（Aβ或A beta）和其寡聚体与阿尔茨海默
人脑中的神经元会产生一种叫淀粉样蛋白β的蛋白质，注意这里说的淀粉样蛋白β不是我们所说的导致阿尔茨海默的毒性蛋白，而是被称为淀粉样蛋白前体的物质（Amyloid precursor protein APP)，对神经元起着重要的作用，在突触形成、保持细胞膜的完整性、神经可塑性方面都发挥着重要的作用。
姜山实验中学
而这个前体蛋白被β分泌酶和γ分泌酶切割以产生Aβ淀粉样蛋白单体，一种含有37至49 个氨基酸残基的多肽，在患有阿尔茨海默病的人的大脑中，淀粉样蛋白β单体放弃了他们原有
丝比论坛的工作并且聚合在一起。首先，这些β淀粉样蛋白单体由于错误的折叠形成寡聚体，多达十几种蛋白质的小团块，然后在逐渐形成较长的链，最后形成斑块的大型沉积物。从而导致了阿尔茨海默。
多年来，科学家们一直认为这些大型的蛋白斑块引发了阿尔茨海默病特征性认知障碍。但
是较新的研究表明淀粉样蛋白β的较小寡聚体才是这种疾病的有毒成分，这些可溶性寡聚形式的肽可能才是阿尔茨海默病发展最主要的致病因子，而不是大的淀粉样斑块。首先，这些Aβ寡聚体可以破坏神经细胞膜的稳定性，导致神经细胞凋亡。其次，Aβ寡聚体通过与胰岛素竞争细胞膜的胰岛素受体结合位点，从而损害大脑中的葡萄糖代谢。第三，Aβ同时也是血管淀粉样蛋白沉积的主要成分，主要是较短的Aβ40。而新的研究又发现Aβ与癌症发展有关，所有癌症均显示与Aβ水平升高呈正相关，尤其是肝癌，食道癌，结肠直肠癌和肺癌。
回到我们今天所报道的这个研究，利用新型的光谱技术，该实验观察了人类神经细胞系中淀粉样蛋白β族的各个发展阶段，从单体到6个以及12个蛋白寡聚体以及淀粉样斑块。研究人员证实，寡聚体阶段的β湍流强度蛋白对神经元的毒性最大。“淀粉样蛋白β确实在阿尔茨海默病中发挥主导作用，之前的研究一直在关注大的淀粉样斑块，越来越多的研究表明淀粉样蛋白β寡聚体才是破坏神经元的毒性剂，”Daggett说。
该研究提供证据表明Aβ可溶性低聚物的一种非标准的二级结构α片段，在寡聚体的早期形成并且与其毒性呈高度相关。而该研究设计的α片段肽可以靶向作用于有毒的寡聚体。这种
小型的合成的α片段由23种氨基酸组成，是蛋白质的基本组成部分，折叠成发夹状的结构，对细胞无毒，但是却可以特异性地紧密结合有毒寡聚体，通过阻断形成较大的团块来抑性蛋白的进一步的聚集。这种特意性的结合，主要作用于有毒的寡聚体，而不是β蛋白单体和纤维缠结形式的一七一三Aβ，因此不会影响神经细胞的生理功能。
研究团队设计合成的α片段，用于抑制β淀粉样蛋白的毒性寡聚体
该研究通过体外细胞实验和两种不同动物模型的体内实验中均成功的抑制了寡聚体的聚集和毒性。在来自小鼠的脑组织样本中，研究小组用合成的α片段处理后发现，淀粉样蛋白β寡聚体水平下降了高达82％。在给活的小鼠施用合成的α片段24小时后，淀粉样蛋白β寡聚
体水平下降40％。通过常用的另外一种阿尔茨海默病的动物模型中（秀丽隐杆线虫模型Caenorhabditis elegans），用合成共沸精馏α片段延迟了β淀粉样蛋白引起的瘫痪的发作。此外，秀丽隐杆线虫在喂食表达淀粉状蛋白β的细菌时表现出肠道损伤的迹象。当科学家们用合成的α片段处理细菌时，这种损害被抑制了。这些发现提供了越来越多的证据证实，淀粉样蛋白β寡聚体才是阿尔茨海默病背后最主要的原因。
四种不同秀丽隐杆线虫蠕虫的前肠的显微镜图像。这些蠕虫被喂食荧光细菌因而他们的胃肠道发出绿光。左上：一种蠕虫喂养正常细菌。右上：一种含有β淀粉样蛋白的蠕虫病毒， 它对蠕虫造成肠道损伤（白箭头）。左下方：用普通肽片段喂食肠损伤仍然存在。右下方：喂食表达淀粉样蛋白β和阻断β淀粉样蛋白寡聚体的合成α片段的细菌的蠕虫减少了肠道损伤。比例尺为10微米。
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