(整理)缩合剂概述

合剂概述
九鹿教学设计目前,已报导的多肽缩合剂很多,但影响较大,应用较为广泛的缩合剂从分子结构角度主要分为碳二亚胺类型、磷正离子类型和脲正离子类型。
1. 碳二亚胺型缩合剂
N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)是于1955年开发出来的第一个碳二亚胺型缩合剂,至今DCC仍是多肽合成中最常用的缩合剂之一。但反应生成的N,N'-二环己基脲(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小,有时会混在产物中而很难除尽。为此人们在DCC的结构上进行了改进,发展了一些生成水溶性反应副产物的碳二亚胺,如DICEDCBDDC等。通过将碳二亚胺固载在高聚物上得到的缩合剂使反应的后处理更为简单,例如树脂固载的EDC(P-EDC).
这类缩合剂由于价格相对较便宜,因而特别适用于多肽的大规模制备。但在进行片段缩合时,往往会导致产物有较大程度的消旋,为此通常与HOSuHOBtHOAt,或HOOBt等添加剂一起使用来抑制产物消旋,同时也可有效地抑制N-酰基脲等副产物的生成。在这些添加剂中以HOBt应用最广。DCC-HOBt复合缩合剂已成为目前应用最广的缩合方法之一。
以森林为例,木材、药品、休闲娱乐、植物基因、教育、人类住区等都是森林的直接使用价值。
8.编制安全预评价报告Mechanism of DCC-mediated coupling in the presence of HOBt
建设项目所处环境的敏感性质和敏感程度是确定建设项目环境影响评价类别的重要依据,环境影响评价文件应当就该项目对环境的影响做重点分析。2. 磷正离子型缩合剂
采用酰基磷正离子作为活泼中间体用于形成酰胺键是Kenner1969年首先提出并将这种方法用于多肽的合成,发展出一些能产生此中间体的试剂,如Bate试剂等。这些试剂都因性能较差,产物消旋较大,或操作较复杂而未被广泛使用。直到1975Castro设计并合成另一个基于HOBt的磷正离子型缩合剂BOP,这类缩合剂才得到人们的重视,并广泛用于多肽的固相法和液相法合成中。但BOP在多肽合成中生成的副产物六甲基磷酰胺具致癌毒性,为此后来又发展了副产物毒性低,反应活性相对更高的缩合剂PyBOP,并已实现商品化。
继电器底座这类缩合剂参与多肽合成反应的机理主要是在碱性条件下羧基负离子进攻缩合剂生成的酰氧基磷正离子,继而此活泼中间体受苯并三唑氧基负离子进攻生成羧基组份的苯并三唑酯,
此活化酯再与氨基组份反应得到目标产物。酰氧基磷正离子和生成的少量酸酐也可能直接与氨基组份反应得到相应的肽。
环境敏感区,是指依法设立的各级各类自然、文化保护地,以及对建设项目的某类污染因子或者生态影响因子特别敏感的区域。Mechanism of HOBt-based phosphonium salt mediated coupling
专项规划中的指导性规划         环境影响篇章或说明尽管这些基于HOBt的磷正离子型缩合剂在含普通氨基酸的多肽的合成中表现出优异的性能,但在有空间位阻的多肽合成中结果却不令人满意 ,产物的收率低并伴有较大程度的消旋。而后来发展起来的基于HOAt的磷正离子和-卤代的磷正离子型缩合剂满足了这一要求,例如AOPPyAOPBrOPPyClOPnovellnetware,PyBrOP等。这些缩合剂可以高效地促进有空间位阻的酰胺键的形成,并广泛用于富含N-甲基氨基酸或C,C-二烷基化氨基酸的多肽和生物活性肽的合成中。不足的是这些基于HOAt的试剂价格昂贵不适于多肽的大规模制备,而-卤代的磷正离子型缩合剂在进行片段缩合时,产物伴有较大程度的消旋,并且对于羧基组份为叔丁氧羰基保护的氨基酸的缩合反应产物的收率很低。
直接市场评估法又称常规市场法、物理影响的市场评价法。它是根据生产率的变动情况来评估环境质量变动所带来影响的方法。3. 脲正离子型缩合剂
定性评价方法有:安全检查表、预先危险分析、故障类型和影响分析、作业条件危险性评价法、危险和可操作性研究等。1978Dourtoglou三峡之秋教案成功地将基于HOBt的脲正离子HBTU用于多肽合成中来,这一类型缩合剂得到迅速的发展,并先后开发出一系列基于HOBtHOAtHOOBtHOPyU等的正离子型试剂。例如TBTUHBPyUHBPipUHBMDUHATUHAPyUHAMDUTAPipUHDTUHPyOPfp联想p709HPySPfpHAPyTUTOTUHAPipU。这些缩合剂在多肽合成中均表现出较好的性能,具有反应速度快,产物消旋小、收率高等诸多优点,特别是基于HOBt望京南湖中园小学和HOAt的试剂。其中基于HOAt的脲正离子型缩合剂可有效地促进有空间位阻的酰胺键的形成。但是这类基于HOAt的缩合剂在多肽合成中,会与氨基组份反应生成相应的胍衍生物,这一副反应在片段缩合和环肽的合成中是不容忽视的。虽然HBTUHBPyUHOBt衍生的脲正离子型试剂几乎不存在此副反应,但它们在富含N-甲基氨基酸的多肽的合成中产物的收率和旋光纯度都较差。在这种情况下, -卤代脲正离子型缩合剂越来越显现出其在有空间位阻的多肽合成中的重要地位。在这类缩合剂中以PyCIUTFFHBTFFHCIP,和CTDP应用较为广泛,并已被成功地用于含有N-甲基氨基酸和CC-二烷基化氨基酸的多肽的合成中。遗憾的是这类试剂与-卤代磷正离子型缩合剂在片段缩合过程中产物的消旋较大。
二、建设项目环境影响评价
3)迁移。与磷正离子型缩合剂类似,HOBtHOAt衍生的脲正离子型缩合剂参与多肽缩合反应的主要中间体分别是羧基组份的苯并三唑酯和7-氮杂苯并三唑酯。当-卤代脲正离子型缩合剂参与多肽合成时,反应的活泼中间体主要是羧基组份的酰卤和酸酐。
1.建设项目环境影响评价文件的报批
4. 其它类型的缩合剂
除上述几大类型的缩合剂外,一些其它类型的缩合剂在多肽合成中也有一定程度的应用,其中有代表性的主要有:BOP-ClFDPFDPPDEPBTEDQ等。其中BOP-Cl可以高效地促进有空间位阻的酰胺键的形成与消旋较小,并成功地用于富含N-甲基氨基酸的生物活性肽的合成中。但这一缩合剂会与游离的氨基酸反应,特别是党氨基酸组份是伯胺时,不能通过一锅法制被多肽。FDPFDPP都是无氟苯酚衍生物的试剂,在多肽合成中具有产物收率高,后处理简单的优点,但不适于有空间位阻多肽的合成。FDPP特别适用于环肽的合成。DEPBTHOBt衍生的磷酸酯,其特点是产物的消旋较小。EEDQ是一经典的 缩合剂,它主要是通过形成混合酸酐中间体促进多肽的合成,不足的是产物的消旋较大.
综合分析上述碳二亚胺、磷正离子和脲正离子等几大类型的缩合剂,以磷正离子和脲正离子型缩合剂性能最佳.无论是反应活性,还是产物的收率和光学纯度方面,这两类缩合剂都优于其它类型的缩合剂。而脲正离子型缩合剂各方面的性能在一定程度上又优于相应的磷正离子型缩合剂。尽管如此,Young's test显示脲正离子型试剂HBTUHBPyUHAPyU在模拟二肽的合成中仍分别有25.4%18.0%13.9%的消旋。因此,设计、合成反应活性更高、产物消旋更小的新型多肽缩合剂用来高效地合成多肽以及生物活性肽仍是目前多肽合成领域亟待解决的问题。

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